【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及成熟肝细胞转分化的抑制和胆管癌的治疗。
技术介绍
1、胆管癌占原发性肝癌的15％，其数量仅次于肝细胞癌(非专利文献1)。胆管癌通常在其恶化后发现，并且对化疗具有耐药性，因此占世界上癌症相关死亡的2％(非专利文献2)。胆管癌致病机制的阐明可能促进其治疗，但胆管癌发生的机制有许多不清楚的地方。此外，作为胆管癌起源细胞的可能候选细胞包括存在于肝脏中的肝内胆管细胞、成熟肝细胞和肝脏祖细胞，但尚未得出明确结论。从胆管癌的序列分析中已经鉴定了几种癌基因(非专利文献3)，但是可以开发药物的治疗靶点的数量很少，因此可能需要寻找新的治疗靶点。
2、转座子插入突变筛选方法作为在各种癌中鉴定癌基因的方法已被报道(非专利文献4)。本专利技术的专利技术人基于转座子插入突变筛选方法(包括使用肝特异性pten缺陷小鼠)研究了各种肝癌的癌基因(非专利文献5)。此外，本专利技术的专利技术人基于相同的方法对具有胆管部分的肝癌进行了基因组分析，并观察到traf3基因中最常见的失活突变。因此，本专利技术人认为traf3的失活与肝细胞的转分化和肝内胆管癌的发展有关(非专利文献6)。
3、引用列表
4、非专利文献
5、非专利文献1：rizvi s等人，nat rev clin oncol.2018；15(2):95-111。
6、非专利文献2：banales jm等人，nat rev gastroenterol hepatol.2020；17(9):557-88。
7、非专利文献3：fa
8、非专利文献4：kodama t等人，gastroenterology.2016；151(2):324-37e12。
9、非专利文献5：kodama t等人，proc natl acad sci u s a.2016；113(24):e3384-93。
10、非专利文献6：shiode yuto等人，the 57th annual meeting of the japansociety of hepatology,ws9-10,2021。
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的目的是阐明成熟肝细胞转分化的机制，以提供有助于治疗和研究与肝细胞转分化相关的疾病(以胆管癌为代表的疾病)及开发其治疗药物的组合物和方法。
3、问题的方案
4、本专利技术的专利技术人为了实现上述目的进行了研究，结果发现nf-κb诱导激酶(下文也称为“nik”)抑制剂可以抑制成熟肝细胞的转分化。因此，专利技术人完成了本专利技术。此外，本专利技术人发现nik活性的测量能够筛选抑制成熟肝细胞转分化的物质。因此，专利技术人完成了本专利技术。也就是说，本专利技术包括以下方面。
5、1.一种用于抑制成熟肝细胞转分化的组合物，包含nf-κb诱导激酶抑制剂。
6、2.根据上述第1项所述的组合物，其中所述组合物抑制成熟肝细胞向胆管细胞的转分化。
7、3.根据上述第2项所述的组合物，其中所述胆管细胞是增殖性胆管细胞。
8、4.根据上述第1项所述的组合物，其中所述组合物是用于治疗胆管癌的组合物。
9、5.根据上述第4项所述的组合物，其中所述胆管癌是肝内胆管癌。
10、6.根据上述第4或5项所述的组合物，其中所述胆管癌是低traf3表达胆管癌或高nik表达胆管癌。
11、7.根据上述第1至3项中任一项所述的组合物，其中所述组合物是研究试剂。
12、8.根据上述第1至7项中任一项所述的组合物，其中nf-κb诱导激酶抑制剂是抑制nf-κb诱导激酶的酶活性的低分子量化合物。
13、9.根据上述第8项所述的组合物，其中所述低分子量化合物是由下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
14、
15、其中：
16、环a是单环或稠合双环；
17、a1为n或cr1；
18、a2为n或cr2；
19、a3为n或cr3；
20、a4为n；和
21、a1至a4中的一个或两个分别为n，
22、其中：
23、r1为h或与r2一起形成环的基团；
24、r2选自h、c1-c6烷基、c1-c6-卤代烷基、c1-c6烷氧基、nrarb、含杂原子的3-11元环、与r1一起形成环的基团和与r3一起形成环的基团，其中每个r2任选地被rc取代；并且
25、r3选自h、卤素和与r2一起形成环的基团，
26、其中：
27、r1和r2一起形成的环选自c3-c7环烷基、苯基和含杂原子的3-11元环，其中所述环任选地被rd取代；并且
28、r2和r3一起形成的环是c3-c6环烷基或含杂原子的3-6元环，任选地被rd取代，并且
29、其中：
30、ra选自h和c1-c6烷基；
31、rb选自h、c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、含杂原子的3-11元环和c1-c6烷基，任选地被c1-c6烷氧基取代；
32、rc选自卤素、oh、c(o)(c1-c6烷基)、含杂原子的3-11元环和c1-c6烷基，任选地被c1-c6烷氧基取代；且
33、rd选自卤素、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。
34、10.根据上述第9项所述的组合物，其中a1为ch，a2为coch3，a3为ch，并且a4为n。
35、11.根据上述第1项至第7项中任一项所述的组合物，其中所述nf-κb诱导激酶抑制剂是核酸，所述核酸抑制nf-κb诱导激酶的mrna的翻译。
36、12.一种用于治疗胆管癌的组合物，其包含nf-κb诱导激酶抑制剂。
37、13.根据上述第12项所述的组合物，其中所述胆管癌是低traf3表达的胆管癌或高nik表达的胆管癌。
38、14.一种筛选抑制成熟肝细胞转分化的物质的方法，包括测量nf-κb诱导激酶的活性的步骤。
39、15.一种筛选用于治疗胆管癌的物质的方法，包括测量nf-κb诱导激酶的活性的步骤。
40、16.一种抑制成熟肝细胞转分化的方法，包括施用nik抑制剂。
41、17.一种治疗胆管癌的方法，包括施用nik抑制剂。
42、18.nik抑制剂在制备用于抑制成熟肝细胞转分化的组合物中的用途。
43、19.nik抑制剂在制备用于治疗胆管癌的组合物中的用途。
44、专利技术的有益效果
45、包含nik抑制剂的本专利技术的组合物可以抑制成熟肝细胞的转分化，以治疗与成熟肝细胞转分化相关的疾病。本专利技术的组合物可以抑制增殖性胆管细胞的发生，并降低该细胞的增殖能力，从而治疗胆管癌。本专利技术的组合物可以减轻traf3-nik轴的失调，所述t本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于抑制成熟肝细胞转分化的组合物，所述组合物包含NF-κB诱导激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制成熟肝细胞转分化为胆管细胞。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述胆管细胞是增殖性胆管细胞。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是用于治疗胆管癌的组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述胆管癌是肝内胆管癌。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述胆管癌是低TRAF3表达的胆管癌或高NIK表达的胆管癌。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是研究试剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述NF-κB诱导激酶抑制剂是抑制NF-κB-诱导激酶的酶活性的低分子量化合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述低分子量化合物是由下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
10.根据权利要求9所述的组合物，其中A1为CH，A2为COCH3，A3为CH，A4为N。
11.
12.一种用于治疗胆管癌的组合物，其包含NF-κB诱导激酶抑制剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述胆管癌是低TRAF3表达的胆管癌或高NIK表达的胆管癌。
14.一种筛选抑制成熟肝细胞转分化的物质的方法，包括测量NF-κB诱导激酶活性的步骤。
15.一种筛选用于治疗胆管癌的物质的方法，包括测量NF-κB诱导激酶活性的步骤。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于抑制成熟肝细胞转分化的组合物，所述组合物包含nf-κb诱导激酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物抑制成熟肝细胞转分化为胆管细胞。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述胆管细胞是增殖性胆管细胞。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是用于治疗胆管癌的组合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述胆管癌是肝内胆管癌。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述胆管癌是低traf3表达的胆管癌或高nik表达的胆管癌。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是研究试剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述nf-κb诱导激酶抑制剂是抑制nf-κb-诱导激酶的酶活性的低分子量化合物。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：小玉尚宏，盐出悠登，竹原彻郎，
申请(专利权)人：国立大学法人大阪大学，
类型：发明
国别省市：
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