A method for selecting a patient with a cancer for a treatment scheme is described. The treatment scheme is a pharmaceutical composition with a FGFR inhibitor containing an effective amount, the method including (1) obtaining a tumor or a liquid biopsy tissue from the subject, and (2) determining any or all expression levels in FGFR1, FGFR2 and FGFR3, And (3) compare the level of expression of at least one of the determined FGFR1, FGFR2 and FGFR3, and the predetermined threshold level, and if the determined level exceeds the threshold level, it is declared that the subject is suitable for the treatment scheme. The invention also relates to an individualized treatment for cancer, which includes the selection of subjects through the above described method and a treatment scheme for the subjects, and the treatment scheme includes the application of a pharmaceutical composition containing an effective amount of FGFR inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】FGFR表达以及对FGFR抑制剂的敏感性
本专利技术涉及选择具有肿瘤的受试者用于用FGFR抑制剂治疗,以及涉及用这种抑制剂治疗这种受试者。
技术介绍
成纤维细胞生长因子及其受体(FGFR)驱动影响细胞增殖、迁移和存活的重要发育信号传导途径。异常的FGF信号传导在许多癌症中起作用。Turner,N.和Grose,R.(2010)Nat.Rev.Cancer10:116-29。FGFR家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4组成。FGFR是在一部分肿瘤中通过基因扩增、突变或染色体易位或重排激活的酪氨酸激酶。FGFR1的扩增发生在鳞状细胞肺癌和雌激素受体阳性乳腺癌中。FGFR2还在胃癌和乳腺癌中扩增。在子宫内膜癌中观察到FGFR2突变,并在膀胱癌中观察到FGFR3突变。TheCancerGenomeAtlasNetwork(2012)Nature489:519-25;ElbauomyElsheikh,S.等人(2007)BreastCancerRes.9:R23;Turner,N.等人(2010)CancerRes.70:2085-94;Peng,D.F.等人(2003)J.Pathol.201:439-50;Matsumoto,K.等人(2012)Br.J.Cancer106:727-32;Byron,S.A.等人(2008)CancerRes.68:6902-7;Cappellen,D.等人(1999)Nat.Genet.23:18-20;Al-Ahmadie,H.A.等人(2011)J.Pathol.224:270-9.在多种癌症中报道了FGF ...
【技术保护点】
一种个体化的癌症治疗方法,其包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织,(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平,以及,(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平,则使所述受试者接受治疗方案,所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.24 IB PCT/IB2015/001245;2016.03.14 IB PCT/1.一种个体化的癌症治疗方法,其包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织,(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平,以及,(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平,则使所述受试者接受治疗方案,所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法,其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在信使RNA水平下测量。3.根据权利要求2所述的方法,其中预先设定的至少一种FGFR的阈值表达水平对应于所述至少一种FGFR的自44%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.104至0.641,对于FGFR2为从0.257至1.094,对于FGFR3为从0.128至0.815,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。4.根据权利要求2所述的方法,其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自60%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.301至0.641,对于FGFR2为从0.669至1.094,对于FGFR3为从0.289至0.815,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。5.根据权利要求2所述的方法,预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自65%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.484至0.641,对于FGFR2为从0.884至1.094,对于FGFR3为从0.490至0.815,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。6.根据权利要求2所述的方法,其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自70%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.558至0.641,对于FGFR2为从0.984至1.094,对于FGFR3为从0.671至0.815,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。7.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是胃癌,并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自44%至83%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.257至1.610,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。8.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是胃癌,并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自60%至83%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.669至1.610,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。9.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是胃癌,并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自70%至83%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.984至1.610,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。10.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是胃癌,并且预先设定的FGFR2的阈值表达水平对应于FGFR2的自80%至83%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR2的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.146至1.610,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。11.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是食管鳞状细胞癌,并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自44%至84%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.104至1.362,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。12.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是食管鳞状细胞癌,并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自60%至84%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.301至1.362,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。13.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是食管鳞状细胞癌,并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自70%至84%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.558至1.362,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。14.根据权利要求2所述的方法,其中所述癌症是食管鳞状细胞癌,并且预先设定的FGFR1的阈值表达水平对应于FGFR1的自80%至84%临界表达水平的任意水平,其对应于FGFR1的相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平为从0.759至1.362,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。15.根据权利要求1所述的方法,其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在蛋白水平下测量。16.一种选择患有癌症的受试者用于治疗方案的方法,所述治疗方案包括施用包含有效量的化合物A的药物组合物,所述方法包括(a)从患有癌症的受试者中获取肿瘤或液体活检组织,(b)确定FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平,以及,(c)如果所确定的FGFR1、FGFR2和FGFR3中至少一种的表达水平超过预先设定的阈值水平,则认为所述受试者适合所述治疗方案。17.根据权利要求16所述的方法,其中FGFR1、FGFR2和FGFR3的表达水平在信使RNA水平下测量。18.根据权利要求17所述的方法,其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自44%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于由nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.104至0.641,对于FGFR2为从0.257至1.094,对于FGFR3为从0.128至0.815,16种参考基因为ACTB,ALAS1,CLTC,MRPL19,RPL19,RPLP0,SF3A1,TBP,TUBB,c1orf43外显子1,c1orf43外显子2,CHMP2A外显子3,EMC7外显子5,EMC7外显子3,GPI外显子4和GPI外显子6。19.根据权利要求17所述的方法,其中预先设定的至少一种FGFR的阈值水平对应于所述至少一种FGFR的自60%至73%临界表达水平的任意水平,对应于相对于通过nCounter基因表达测定法测量的16种参考基因的集的mRNA表达水平的中值的表达水平,对于FGFR1,其为从0.301至0.641,对于FGFR2为从0.669至1.094...
【专利技术属性】
技术研发人员:安妮·瓦兰谢塞克斯,科琳·穆隆,弗兰克·布里绍里,安娜·波科尔斯卡博奇,
申请(专利权)人:德彪药业国际股份公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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