一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法技术

本发明专利技术公开了制备脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法，包括以下步骤：1)在四氢吡咯和

A method for preparing anti heart failure enkephalase inhibitor Sha Qu Bi Qu intermediate

The invention discloses a method for preparing an enkephalin inhibitor, the intermediate of Sha kequ, including the following steps: 1) at four hydrogen pyrrole and

【技术实现步骤摘要】
一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法
本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法。
技术介绍
心力衰竭是成人死亡和残疾的一个主要原因，近些年，心力衰竭的药物治疗已经取得了重大进步，其中药物Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)已被纳入射血分数减少的心力衰竭的标准疗法。Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)，商品名Entresto(LCZ696)于2015年7月FDA批准上市，其包括结合缬沙坦和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组分，被认为是诺华有史以来最振奋人心的抗心衰药物。该药物可以通过同时抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素Ⅱ受体从而减少心血管死亡和因心力衰竭住院风险,效果优于目前其他同类药物。鉴于Entresto良好的效果和应用前景，药物化学家们对其制备方法和应用进行了广泛的研究，其中以组分中的沙库必曲的研究最为广泛。沙库必曲化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，具体结构如下：在制备过程中，手性中心的构建是制约制备方法的难点，手性联苯基丙氨酸衍生物是沙库必曲的一个关键中间体，且该中间体在中性内中性肽链内切酶(NEP)抑制剂中也具有广泛的报道，例如US5217996、US4929641、WO2008031567、US5217996、US5250522、EP00590442、CN106905192A等，具体结构如下：其中R为H或叔丁氧羰基。在现有技术中，上述中间体的制备方法主要采用有：(1)US5217996，该文献报道了将D-Boc-酪氨酸甲酯转化为三氟甲磺酸酯，再将所述三氟甲磺酸酯与苯硼酸进行Suzuki反应，再将所得酯水解，然而该方法采用非天然手性原料使得生产成本大大提高，并且Suzuki偶联反应的钯催化剂价格高、对空气敏感，因此该方法开发成本很高，不利于工业化生产。(2)CN106905192A，该文献公开了一种甘氨酸乙酯为原料通过三步反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯，继而通过手性拆分得到手性联苯基丙氨酸衍生物，该方法步骤较长，且通过传统拆分方法，效率较低，同样不适合工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术中还存在的诸多问题，本专利技术提供一种制备沙库必曲中间体(R)-2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯的方法，该方法以甘氨酸乙酯为原料通过引入有机铜试剂，化学选择得到手性化合物，本专利技术提供的方法选择性和收率高，步骤少，更加适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法，其中，该方法包括以下步骤：1)在四氢吡咯和分子筛存在下，将甘氨酸乙酯和二苯甲酮进行接触反应得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；2)在8-羟基喹啉铜和有机碱存在下，将甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯进行升温回流反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；3)将步骤2)得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺在酸性条件下搅拌反应，反应结束过滤滤饼加入二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相真空浓缩，重结晶得到沙库必曲中间体(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯。在本专利技术中，优选情况下，制备脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法更具体地包括以下步骤：1)将四氢吡咯、分子筛、甘氨酸乙酯以及二苯甲酮加入到反应容器中，N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至40～50℃进行接触反应2～3小时得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；2)在8-羟基喹啉铜和有机碱存在下，将甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯加入反应容器中，乙腈为反应溶剂进行升温回流反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；3)将步骤2)得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺溶于甲苯，加入6mol/L的盐酸，室温搅拌反应4～8小时，过滤，滤饼加入二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相真空浓缩，重结晶得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯。在本专利技术中，为了进一步提高目标产物收率，优选地，在步骤1)中，甘氨酸乙酯和二苯甲酮、四氢吡咯的用量摩尔比为1：1～2：0.05～0.15；相对于1mmol的甘氨酸乙酯，分子筛的用量为1～2g。进一步优选情况下，在步骤1)中，甘氨酸乙酯和二苯甲酮、四氢吡咯的用量摩尔比为1：1.1～1.5：0.1～0.15。在本专利技术中，优选情况下，在步骤2)中，所述甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯、8-羟基喹啉铜、有机碱的用量摩尔比为1:1.1～1.3:0.3～0.5:1.5～2。本专利技术提供的方法，专利技术人实践发现，并非所有碱都利于实现化学选择的目的，例如无机碱碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠用于本专利技术中并不能得到理想的结果，可能是由于无机碱对铜试剂的破坏导致，优选地，所述有机碱为三乙胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和4-二甲氨基吡啶等中的一种或几种，更优选地，所述有机碱为三乙烯二胺或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。在本专利技术中，优选情况下，所述4-卤代甲基联苯为4-氯甲基联苯或4-溴甲基联苯。在本专利技术中，分子筛作为水吸附剂，直接影响反应的进行，因此分子筛使用前需要干燥处理，所述干燥处理包括：在马弗炉中400度4小时，然后降温到150度后转移到干燥器中自然冷却至室温。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本专利技术提供的制备脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法通过化学选择形成手性产物，相比于拆分的方法，条件温和、成本更低、更适合工业化应用。该方法的提出，为沙库必曲或者Entresto提供了重要的原料来源支持。根据本专利技术的一种具体实施方案，该方法的合成路线如下所示：本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。分子筛的干燥将分子筛置于马弗炉中，升温至400℃干燥4小时，然后降温到150度后转移到减压干燥器中自然冷却至室温，待用。实施例1甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的制备将四氢吡咯0.71g(10mmol)、分子筛100g、甘氨酸乙酯10.3g(100mmol)以及二苯甲酮20g(110mmol)加入到反应容器中，200mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至40℃进行接触反应2～3小时，反应液冷却至室温，倾入水中，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺26.1g，收率为97.6％，纯度99.62％。实施例2甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的制备将四氢吡咯0.85g(12mmol)、分子筛100g、甘氨酸乙酯10.3g(100mmol)以及二苯甲酮27.3g(150mmol)加入到反应容器中，200mlN,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至50℃进行接触反应2～3小时，反应液冷却至室温，倾入水中，二氯甲烷萃取，减压浓缩，柱层析得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺26.2g，收率为98.1％，纯度99.25％。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)在四氢吡咯和

【技术特征摘要】
1.一种制备抗心衰脑啡肽酶抑制剂沙库必曲中间体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)在四氢吡咯和分子筛存在下，将甘氨酸乙酯和二苯甲酮进行接触反应得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；2)在8-羟基喹啉铜和有机碱存在下，将甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯进行升温回流反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；3)将步骤2)得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺在酸性条件下搅拌反应，反应结束过滤滤饼加入二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相真空浓缩，重结晶得到沙库必曲中间体(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法更具体地包括以下步骤：1)将四氢吡咯、分子筛、甘氨酸乙酯以及二苯甲酮加入到反应容器中，N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至40～50℃进行接触反应2～3小时得到甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；2)在8-羟基喹啉铜和有机碱存在下，将甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯加入反应容器中，乙腈为反应溶剂进行升温回流反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；3)将步骤2)得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺溶于甲苯，加入6mol/L的盐酸，室温搅拌反应4...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙益东，耿志，
申请(专利权)人：临沂齐泽医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37