一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：a)将2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3‑氨基巴豆酸甲酯、(S)‑BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)‑马尼地平；b)将所得(S)‑马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)‑盐酸马尼地平。本发明专利技术提供的制备工艺目标产物(S)‑马尼地平具有更高的收率和ee值，本发明专利技术的方法操作简单、反应时间短，适合工业化生产。

Preparation of manildipine hydrochloride for the treatment of hypertension

The present invention discloses a preparation process for the treatment of high blood pressure optical pure manidodipine. The preparation process includes the following steps: a) the reaction is added to the reaction with the following steps: the following steps: (a) the 2 (4, two benzyl methylbenzene, 1, piperazine) ethyl acetoacetate, the nitrobenzaldehyde, the 3 amino acid methyl ester, the (S) BINAP, the trivalent iron compound and the reaction solvent. In the container, the reaction (S) marindipine; b) reacted with the (S) marinodipine and the hydrogen chloride solution to the reactor. The reaction was completed, the decompression was concentrated, the crystallization was recrystallized, and the optical pure (S) hydrochloric acid marindipine was dried. The production process target product (S) of the present invention has higher yield and EE value. The method of the invention is simple in operation, short in reaction time and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺
本专利技术属于手性药物合成领域，具体地，涉及一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，特别是涉及(S)-马尼地平的制备工艺。
技术介绍
众所周知，手性(Chirality)是自然界的本质属性之一，绝大多数的药物由手性分子构成，手性分子的对映异构体往往具有明显不同的生物活性。盐酸马尼地平(ManidipineHydrochloride)，是由日本武田药品工业株式会社开发的第三代亲脂性钙通道拮抗剂。马尼地平分子中含有一个手性中心，已有报道证实马尼地平的(S)构型异构体活性是(R)构型的30倍，是消旋体活性的2倍。目前用药形式仍然是以外消旋形式。该药物于1990年上市，主要用于治疗轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。盐酸马尼地平化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-乙基甲基酯，结构化学式如下：现有技术中对于(S)构型马尼地平并没有太多的报道，通常是通过常规的拆分方法得到，例如CN105439942A公开了一种拆分马尼地平得到(S)构型马尼地平的方法，具体包括通过利用拆分剂与(S)构型马尼地平成盐，与(R)构型分离，然后游离得到光活性(S)构型马尼地平，所用拆分剂为手性酒石酸、苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸，以及L-(+)-谷氨酸、D-苹果酸、(+)-扁桃酸、L-乳酸等。然而该方法收率并不高，并且拆分选择性并不高，要得到药用高纯度光活性产物，必须多次拆分才能达到。然而由于化学拆分存在效率低、时间长、成本高等问题，工业化应用难度仍然较大。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种化学方法制备光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，该制备工艺获得(S)-盐酸马尼地平的收率和化学选择性极高。为了实现上述目的，本专利技术提供一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：a)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)-马尼地平；b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。在本专利技术中，优选情况下，该制备方法更具体地包括以下步骤：a)依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器，升温至90～110℃中进行反应2～4小时，减压浓缩，重结晶，干燥得(S)-马尼地平；b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应容器中升温至40～50℃反应20～40min，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。为了提高各反应物的利用率，优选情况下，在步骤a)中采用以下投料比例进行，间硝基苯甲醛、2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物的摩尔用量比例为1：1.05～1.2：1.05～1.2：0.05～0.15：0.2～0.4。更优选地，间硝基苯甲醛、2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物的摩尔用量比例为1：1.1：1.05：0.1：0.25。在本专利技术中，反应溶剂的不同对于目标化合物手性中心的建立有较大的影响，优选地，在步骤a)中，所述反应溶剂为甲苯或N,N-二甲甲酰胺。(S)-BINAP为(S)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。本专利技术的制备工艺中，三价铁化合物对于反应极其重要，研究表明三价铁化合物不仅对反应的化学选择性有影响，并且能够促进反应快速进行，所述三价铁化合物优选为氯化铁或溴化铁。在本专利技术的步骤b)中，光学纯(S)-马尼地平盐酸化得到(S)-盐酸马尼地平，所述氯化氢溶液为饱和氯化氢甲醇溶液。饱和氯化氢甲醇溶液可以根据本领域常规的方法制备，例如将干燥后的HCl气通入冰浴冷却的无水甲醇中，待质量恒定后，即可认定该温度下为饱和氯化氢甲醇溶液。对于其用量并没有特别的要求，以盐酸的量计，盐酸摩尔量大于(S)-马尼地平量即可。另外，使用新制的饱和氯化氢甲醇溶液效果更好。本专利技术的各步反应可以根据本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。每步骤的过程中可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。根据本专利技术提供的一种具体实施方案，一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，包括以下步骤：a)依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器，升温至90～110℃中进行反应2～4小时，减压浓缩，重结晶，干燥得(S)-马尼地平；b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应容器中升温至40～50℃反应20～40min，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。本专利技术提供的光学纯盐酸马尼地平的制备工艺具体路线可示例性表示如下：本专利技术的提出为光活性马尼地平提供了物质储备保障，对于光活性马尼地平的高效应用具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。本专利技术提供的光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，1)本专利技术的目标产物(S)-马尼地平具有更高的收率和ee值。2)本专利技术的方法操作简单、反应时间短，适合工业化生产。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式为方便本
人员的理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。在本专利技术中，所用试剂均为商购得到，其中(S)-BINAP购自安耐吉化学；(S)-马尼地平标样购自AmericanCustomChemicalsCorporation。对映体过量值(ee％)通过Agilent1260高效液相色谱仪测定，手性柱为ChiralcelOD-H(5μm，250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇，流速：1.0ml·min-1，检测波长236nm，温度20℃。实施例1(S)-马尼地平的制备依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯4.56g(12mmol)、间硝基苯甲醛1.51g(10mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯1.21g(10.5mmol)、(S)-BINAP0.62g(1mmol)、氯化铁0.4g(2.5mmol)以及50mlN,N-二甲甲酰胺加入反应容器，升温至100℃中进行反应2小时，减压浓缩，正己烷重结晶，干燥得(S)-马尼地平4.68g，收率78.4％，ee值99.37％。实施例2(S)-马尼地平的制备依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯4g(10.5mmol)、间硝基苯甲醛1.51g(10mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯1.27g(11mmol)、(S)-BINAP0.93g(1.5mmol)、氯化铁0.65g(4mmol)以及50mlN,N-二甲甲酰胺加入反应容器，升温至110℃中进行反应4小时，减压浓缩，正己烷重结晶，干燥得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：a)将2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3‑氨基巴豆酸甲酯、(S)‑BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)‑马尼地平；b)将所得(S)‑马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)‑盐酸马尼地平。

【技术特征摘要】
1.一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括以下步骤：a)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)-马尼地平；b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，该制备方法更具体地包括：a)依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器，升温至90～110℃中进行反应2～4小时，减压浓缩，重结晶，干燥得(S)-马尼地平；b)...

【专利技术属性】
技术研发人员：师敬利，孙益东，
申请(专利权)人：临沂齐泽医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37