一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法技术

本发明专利技术公开了一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法。该法以1‑丁基‑3‑甲基咪唑谷氨酸盐为手性识别剂，对氨氯地平具有很好的分离性能。本发明专利技术还公开了通过反萃取实现氨基酸离子液体重复利用的方法，对降低生产成本具有非常重要的意义。本发明专利技术提供的方法简便易行，对萃取温度没有严格限制，且环境污染小，适合规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法
本专利技术涉及一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法，属于化工分离工程

技术介绍
氨氯地平全称为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，在临床上广泛用于治疗高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病。因其疗效确切、半衰期长、降压平稳缓和、作用持久，被认为是理想的一线降压药首选药物。氨氯地平分子结构中存在一个手性碳原子，因此具有两个光学异构体。药理学研究已表明，其降压活性主要来自于(S)-氨氯地平。(R)-氨氯地平的钙离子拮抗活性约只有(S)-氨氯地平的1/1000，而且会促进内源性氮氧化物的释放，从而引起下肢水肿、头痛头晕等副作用的发生。因此，对氨氯地平进行手性拆分，以(S)-氨氯地平单一异构体用药对提高药效、减少药物不良反应具有非常重要的意义。目前报道的拆分氨氯地平消旋体的方法主要有色谱法、结晶法和萃取法等。其中色谱法虽然可以简便快速地实现氨氯地平两个对映体的分离，但由于其处理量小、溶剂用量大，还无法应用于实际生产过程中。结晶法是工业上应用最为广泛的一种方法。辉瑞公司的WO95/25722专利公开了一个以D或L-酒石酸为拆分剂，二甲基亚砜(DMSO)为溶剂制备(S)-氨氯地平的方法。该法获得的产品光学纯度和收率都较高，但不足之处是对溶剂含水量有非常严格的要求，而DMSO中的水分较难除去，只有通过精馏才能实现，大大增加了生产成本。同时，DMSO的熔点较高，在环境温度低于18℃时就会凝固，影响正常的生产操作。DMSO还具有较大的毒性，在生产过程中大量使用容易对环境造成污染，而且其残留还有可能使药品达不到质量标准。此外，结晶法拆分氨氯地平消旋体往往涉及到大量固体物料的处理，工艺繁琐，生产效率不高。萃取法被认为是替代色谱法和结晶法的一种分离技术。Sunsandee等(Sunsandee,N.；Rashatasakhon,P.；Ramakul,P.；Pancharoen,U.；Nootong,K.；Leepipatpiboon,N.Selectiveenantioseparationofracemicamlodipinebybiphasicrecognitionchiralseparationsystem.Sep.Sci.Technol.2014,49,1357-1365.)报道了用羟丙基-β-环糊精和D-二苯甲酰酒石酸双萃取剂分离氨氯地平的方法，但该法要求在5℃下进行操作，能耗较高，而室温下操作时对映体选择性系数只有1.11。该法对水相pH值的要求也较为严格，当pH＝5.0时才有显著的分离效果，但β-环糊精衍生物在酸性环境下不稳定，易水解为葡萄糖或低聚糖。当浓度较高时，β-环糊精衍生物还会发生自聚而使溶解度下降，给生产操作带来困难。
技术实现思路
针对现有氨氯地平对映体拆分方法易污染环境、能耗高、选择性偏低等难题，本专利技术提供了一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法，以1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐为识别剂进行萃取分离，具体的技术方案如下：(1)将1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐溶解于醋酸-醋酸钠缓冲溶液(0.01～0.6mol/L，pH＝3.0～7.0)中制成浓度为0.005～0.3mol/L的水相，将氨氯地平消旋体溶解于正癸醇中制成浓度为0.5～5.0g/L的油相，再将水相和油相以体积比1～10:1混合并在5～45℃下充分震荡，待达到相平衡后静置使两相分离，使(S)-氨氯地平在油相富集，(R)-氨氯地平在水相富集；(2)抽取萃取后的水相，以正癸醇为油相，将二者以体积比1～10:1混合并在5～45℃下充分震荡，完成反萃取操作，待达到相平衡后静置使两相分离，抽取水相并重新用于步骤(1)所述萃取操作，实现水相的重复利用，且无需对1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐进行分离纯化；(R)-氨氯地平在步骤(2)萃取后的油相中富集。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术采用氨基酸离子液体作为手性识别剂。氨基酸离子液体是一种可设计型的分离介质，根据目标手性化合物的分子结构，可以对其阴阳离子组合甚至微观结构进行精细的调控，使氨基酸离子液体获得比常规有机手性识别剂更高的对映体选择性。(2)氨基酸离子液体是由天然氨基酸制备得到的，具有生物可降解性，能很好的满足药物生产的需求。同时，氨基酸离子液体还具有蒸气压低、几乎不挥发的特性，杜绝了在生产过程中向环境中排放污染物的可能，更加符合绿色生产工艺的要求。(3)温度是影响手性萃取过程的一个重要参数，降低萃取温度通常有利于提高体系的对映体选择性，但同时也大大增加了工业生产过程的能耗需求。本专利技术提供的氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法，在室温下即可获得较好的分离效果，因此具备更强的可操作性。(4)近年来，氨基酸离子液体在手性萃取技术中的应用已逐渐展现出优势，但目前的研究主要还集中于手性配体立体选择性萃取，即借助氨基酸离子液体与过渡金属形成的手性配体来发挥其手性识别特性。这一技术虽然极大的提高了分离效率，但过渡金属的引入也使氨基酸离子液体的回收和重复利用成为了新的难题，从而带来了高昂的生产成本。同时，过渡金属的残留还会严重影响产品尤其是药品的质量，带来安全隐患。本专利技术将氨基酸离子液体直接作为手性识别剂对氨氯地平消旋体进行拆分，无需借助于过渡金属，避免了产品受到污染。(5)本专利技术还通过反萃取技术实现了氨基酸离子液体的重复使用，而无需将氨基酸离子液体从水相中重新分离纯化，大大降低了生产成本，且步骤简便易行，对离子液体的工业化应用具有非常重要的意义。附图说明图1为本专利技术的流程示意图。具体实施方式本专利技术提供一些具体实施案例，但本专利技术不受这些案例的限制。实施例1：如图1所示，将一定量的1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐溶解于浓度为0.01mol/L的醋酸-醋酸钠缓冲溶液(pH＝5.5)中，制成氨基酸离子液体浓度为0.005mol/L的水相；将消旋体氨氯地平溶于正癸醇中，制成浓度为2.0g/L的油相。取水相和油相各5mL，共同置于试管中，在水浴恒温振荡器中震荡5小时，控制萃取温度为25℃。待萃取完成后将试管静置半小时以上，然后取出油相检测(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平浓度。水相中两个对映体的浓度根据质量守恒定律，采用差减法求得。(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平的分配系数及对映体选择性系数由以下各式求得：其中DS和DR分别为(S)-氨氯地平和(R)-氨氯地平的分配系数，CSo和CSa分别为(S)-氨氯地平在油相中和水相中的浓度，CRo和CRa分别为(R)-氨氯地平在油相中和水相中的浓度，α为对映体选择性系数。实验结果表明，经萃取后(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平的分配系数分别为15.60、19.34，对映体选择性系数为1.24。收集萃取后的水相，与正癸醇等体积混合，然后在25℃下震荡5小时，待达到相平衡后静置半小时，使油相和水相完全分离，再收集经过反萃取操作的水相，重新用于萃取过程。结果表明，正癸醇对氨氯地平的反萃取率达95.4％，第二次萃取后(R)-氨氯地平和(S)-氨氯地平的分配系数分别为15.75、19.06本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法，以1‑丁基‑3‑甲基咪唑谷氨酸盐作为水相中的手性识别剂进行萃取分离，具体操作步骤如下：(1)将1‑丁基‑3‑甲基咪唑谷氨酸盐溶解于醋酸‑醋酸钠缓冲溶液中作为水相，将氨氯地平消旋体溶解于正癸醇中作为油相，再将两相混合并在一定温度下充分震荡，待达到相平衡后静置使两相分离，(S)‑氨氯地平在油相富集，(R)‑氨氯地平在水相富集；(2)抽取萃取后的水相，以正癸醇为油相，将二者混合并在一定温度下充分震荡，完成反萃取操作，待达到相平衡后静置使两相分离，抽取水相并重新用于步骤(1)所述萃取操作，实现水相的重复利用，且无需对1‑丁基‑3‑甲基咪唑谷氨酸盐进行分离纯化。

【技术特征摘要】
1.一种采用氨基酸离子液体萃取分离氨氯地平对映体的方法，以1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐作为水相中的手性识别剂进行萃取分离，具体操作步骤如下：(1)将1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐溶解于醋酸-醋酸钠缓冲溶液中作为水相，将氨氯地平消旋体溶解于正癸醇中作为油相，再将两相混合并在一定温度下充分震荡，待达到相平衡后静置使两相分离，(S)-氨氯地平在油相富集，(R)-氨氯地平在水相富集；(2)抽取萃取后的水相，以正癸醇为油相，将二者混合并在一定温度下充分震荡，完成反萃取操作，待达到相平衡后静置使两相分离，抽取水相并重新用于步骤(1)所述萃取操作，实现水相的重复利用，且无需对1-丁基-3-甲基咪唑谷氨酸盐进行分离纯化。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁琦，何潮洪，崔兴，练伟平，单若妮，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33