一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平制造技术

本发明专利技术涉及一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，所述制备方法包括如下步骤：（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2‑12h；（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在‑10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。本发明专利技术的优点在于：本发明专利技术一锅法制备苯磺酸氨氯地平，与传统苯磺酸氨氯地平的制备方法相比，操作步骤简便，制备的氨氯地平中间体无需分离，进而可减少氨氯地平的流失，保证最终苯磺酸氨氯地平的收率，收率几乎可达100%；同时，采用该制备方法，也避免引入杂质，因而可提高产品的纯度，纯度可达99.5%以上，进而大大保证了产品的质量，符合工业标准。

【技术实现步骤摘要】
一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平
本专利技术涉及一种高血压药物的制备方法，特别涉及一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平。
技术介绍
苯磺酸氨氯地平，国内商品名络活喜，其化学名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是辉瑞公司20世纪80年代研制的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于心血管疾病如高血压、心绞痛和充血性心脏停搏，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物，其化学结构式如下：经检索，专利CN200810223658.3报道了一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，其在实施例中提到往胺解釜吸入100kg4%甲胺水溶液，与22kg邻苯二甲酰氨氯地平反应20～24小时；然后加入纯化水50kg，降温至0～5℃，保温1小时后，进行甩滤，纯化水洗涤，即得氨氯地平碱湿品直接用于下步反应。滴加7kg苯磺酸的水溶液，保温1小时，甩滤出料，即得苯磺酸氨氯地平粗品湿品约为30kg。产品干燥后，用100kg无水乙醇重结晶，过滤，干燥得苯磺酸氨氯地平13kg；该工艺路线反应时间长，中间体氨氯地平需要分离出来，且产品总收率低。此外，王向前在其论文中提及到：将10g邻苯二甲基氨氯地平加入60mL甲胺水溶液中，加入40mL乙醇，氮气保护下，室温保护，反应6小时结束。将反应混合物移入分液漏斗，向体系加入二氯己烷萃取，合并二氯甲烷，干燥后，蒸除溶剂，得浅黄色粘稠物，向粘稠物中加入乙醇，搅拌下加入溶在10mL乙醇中的2.4g苯磺酸，室温下搅拌1小时，减压浓缩得浅黄色固体7.0g。该工艺产品需要两次蒸馏，操作繁琐，且收率低，产品为浅黄色固体，质量较差。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，该制备方法可减少操作步骤，且可提高产品收率及产品纯度。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其创新点在于：所述制备方法包括如下步骤：（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2-12h；（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在-10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。进一步地，所述步骤（1）中的溶剂选用不溶于水的溶剂。进一步地，所述溶剂选用二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的任一种。进一步地，所述步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平与甲胺水溶液的摩尔质量比为1:5～40，邻苯二甲酰基氨氯地平与溶剂的质量体积比为1:2～20。进一步地，所述步骤（2）中苯磺酸与步骤（1）中邻苯二甲酰基氨氯地平的摩尔比为0.9～3:1。进一步地，所述步骤（2）中的苯磺酸可以是苯磺酸固体，也可以是苯磺酸溶液。进一步地，所述苯磺酸溶液为水溶液、乙酸乙酯溶液、甲醇溶液、乙醇溶液、异丙醇溶液、二氯甲烷溶液或其他苯磺酸可以溶解的溶液。本专利技术的优点在于：本专利技术一锅法制备苯磺酸氨氯地平，与传统苯磺酸氨氯地平的制备方法相比，操作步骤简便，制备的氨氯地平中间体无需分离，进而可减少氨氯地平的流失，保证最终苯磺酸氨氯地平的收率，收率几乎可达100%；同时，采用该制备方法，也避免引入杂质，因而可提高产品的纯度，纯度可达99.5%以上，进而大大保证了产品的质量，符合工业标准。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1烧瓶中加入300ml二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，216g甲胺溶液，控温25℃搅拌至反应4h，分层，水洗涤两次，25℃下加入14g苯磺酸的二氯甲烷溶液，搅拌，蒸除二氯甲烷，加入水搅拌结晶，过滤干燥得48g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.8%。实施例2烧瓶中加入200ml二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，108g甲胺溶液，控温20℃搅拌至反应6h，分层，水洗涤两次，20℃加入29.0g苯磺酸的水溶液，搅拌，蒸除二氯甲烷，加入水搅拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例3烧瓶中加入150ml甲苯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，251g甲胺溶液，控温50℃搅拌至反应2h，分层，水洗涤两次，50℃下加入35g苯磺酸的水溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例4烧瓶中加入400mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，143g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，0℃加入15g苯磺酸的乙酸乙酯溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得51g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例5烧瓶中加入400mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，270g甲胺溶液，控温10℃搅拌至反应完全10h，分层，水洗涤两次，10℃加入40g苯磺酸的乙酸乙酯溶液，搅拌，拌结晶，过滤干燥得49g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例6烧瓶中加入500mL乙酸乙酯，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，179g甲胺溶液，控温40℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，40℃加入20g苯磺酸固体，搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例7烧瓶中加入300mL二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，71g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，40℃下加入30g苯磺酸的甲醇溶液，浓缩，加入水搅拌结晶搅拌，拌结晶，过滤干燥得51g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。实施例8烧瓶中加入300mL二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，50g甲胺溶液，控温30℃搅拌至反应完全5h，分层，水洗涤两次，10℃下加入22g苯磺酸的异丙醇溶液，浓缩，加入水搅拌结晶搅拌搅拌，拌结晶，过滤干燥得50g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.7%。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征以及本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2‑12h；（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在‑10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。

【技术特征摘要】
1.一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：（1）以邻苯二甲酰基氨氯地平为原料，在溶剂和甲胺水溶液存在下制备氨氯地平溶液，反应温度为10～50℃，反应时间为2-12h；（2）向步骤（1）中的氨氯地平溶液中加入苯磺酸，在-10～50℃的条件下搅拌混合，然后分离得到苯磺酸氨氯地平。2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述步骤（1）中的溶剂选用不溶于水的溶剂。3.根据权利要求2所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征在于：所述溶剂选用二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的任一种。4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备苯磺酸氨氯地平，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永生，周永泉，高飞，杨军田，
申请(专利权)人：东瑞南通医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32