一种盐酸马尼地平的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸马尼地平的制备方法，属于医药制备技术领域。以哌嗪为起始原料合成N‑(2‑羟乙基)哌嗪的合成，再合成1‑二苯甲基‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪，然后再合成2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯，将2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛和β‑氨基巴豆酸甲酯溶于异丙醇中，加热回流，蒸除溶剂，剩余物溶于三氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物加入甲醇至完全溶解，冰浴下通入氯化氢，蒸除溶剂，剩余物加入甲醇，再加入活性炭脱色过滤，滤液冷却得到盐酸马尼地平。本发明专利技术的一种盐酸马尼地平的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

A method for the preparation of amlodipine hydrochloride

The invention discloses a method for preparing the hydrochloride amlodipine, which belongs to the field of medical preparation technology. Using piperazine as starting material to synthesize N (2 hydroxyethyl) piperazine synthesis, and the synthesis of 1 two benzene methyl 4 (2 hydroxyethyl) piperazine, and then synthesized 2 (4 two benzyl 1 piperazinyl) ethyl acetoacetate, 2 (4 two methyl benzene 1 piperazinyl) ethyl acetoacetate, m-nitrobenzaldehyde and beta methyl aminocrotonate dissolved in isopropyl alcohol, refluxing, vaporizing the solvent, the residue was dissolved in chloroform and dried with anhydrous sodium sulfate and filtered, filtrate recycling solvent residue, adding methanol until completely dissolved, ice bath under the access of hydrogen chloride, vaporizing the solvent residue, adding methanol, adding active carbon filter, the filtrate is cooled by manidipine hydrochloride. The preparation method of this hydrochloride has the advantages of simple process, high yield, low cost and high purity of the product obtained.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸马尼地平的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸马尼地平的制备方法，属于医药制备

技术介绍
盐酸马尼地平，中文别名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-间硝基苯基-3,5-吡啶二羧酸甲酯-2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯盐酸盐，英文名称为MANIDIPINEDIHYDROCHLORIDE，CAS编号：89226-75-5，分子式：C35H39ClN4O6，分子量：647.1604其为抗高血压类，黄色或淡黄色结晶性粉末，熔点：174～182℃，单个杂质：≤0.5％，总杂质：≤1.0％，干燥失重：≤6.0％，硫酸盐残渣≤0.1％，重金属：≤0.001％。现有的盐酸马尼地平制备方法复杂，回收率低，产品纯度低。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种盐酸马尼地平的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：本专利技术的一种盐酸马尼地平的制备方法，其包括以下步骤：(1)N-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将哌嗪和水加入反应瓶中，冰浴冷却至15-20℃，加入环氧乙烷，于30-35℃搅拌反应2小时，然后缓慢加热到温度为108-110℃，至蒸馏出90％的水时停止反应，冷却至10℃，静置后过滤除去未反应的哌嗪，滤液减压蒸馏，收取温度为125-127℃、压力为1.6kPa时的馏分，得灰白色粘性油状物N-(2-羟乙基)哌嗪；(2)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将N-(2-羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾粉末和DMF加入反应瓶中，搅拌下分3批加入二苯甲基溴，室温搅拌3.5小时，加入水，用乙醚提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩后得到1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪；(3)2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯的合成，将1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪和双乙烯酮混合，室温搅拌5小时后再加热至70-80℃反应1小时，减压蒸馏后将剩余物溶于三氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，蒸除溶剂后得微棕色油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯；(4)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯溶于异丙醇中，加热回流反应8小时，减压蒸除溶剂，剩余物溶于三氯甲烷中，用水洗3次，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物加入甲醇至完全溶解，冰浴下通入氯化氢至pH＝2，继续搅拌0.5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入甲醇，加热至溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液冷却后析晶，过滤得淡黄色结晶，即为盐酸马尼地平。所述步骤(1)中哌嗪、水、环氧乙烷的质量比为190-200:380-420:25-30，未反应的哌嗪加入乙醚进行洗涤，过滤得到纯净的哌嗪返回做为原料使用。所述步骤(2)中N-(2-羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾、DMF、二苯甲基溴和水的质量比为45-50:50-55:400-550:90-100:950-1050，加入的乙醚体积为水体积的2-3倍，乙醚提取过程为将乙醚与水溶液混合，在常温下混合10-20min，搅拌至水滴分散在乙醚中的，水滴的粒径为0.1-0.2mm，然后静置，分层得到乙醚相和水相，得到的水相经过浓缩结晶回收得到溴化钾晶体，再饱和氯化钠溶液与乙醚相混合过程，饱和氯化钠溶液与乙醚相的体积比为2-3:1，浓缩时的温度为50-80℃，浓缩时蒸发出的溶剂经过20-30℃冷凝回收得到乙醚。所述步骤(3)中1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪、双乙烯酮、三氯甲烷的质量比为90-95:25-30:500-700，减压蒸馏时蒸馏温度为80-150℃，蒸馏时的压力为0.5-1kPa,。所述步骤(4)中2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯、异丙醇、三氯甲烷的质量比为85-90:35-40:25-30:350-450:400-500，加热回流时的加热温度为90-120℃，无水硫酸钠的加入量为三氯甲烷溶液中水质量的2-3倍，冰浴时的温度为5-10℃。本专利技术的化学反应方程式如下：本专利技术通过四步合成，采用价格低廉的哌嗪为起始原料，成本低，步骤简单，同时收率高，每一步的收率均大于70％，综合收率高于35％，且所用溶剂大部分可以回收再利用，进一步降低了成本，每一步的反应条件温和，在制备过程中没有引入重金属物质，避免最终产品的重金属含量高。本专利技术的有益效果：工艺简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步描述。图1为本专利技术的反应流程图；图2为本专利技术第一步制备N-(2-羟乙基)哌嗪的反应方程式；图3为本专利技术第二步制备1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的反应方程式；图4为本专利技术第三步制备2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯的反应方程式；图5为本专利技术第四步制备盐酸马尼地平的反应方程式。具体实施方式以下将结合附图对本专利技术进行详细说明，如图1所示，本实施例的一种盐酸马尼地平的制备方法，其包括以下步骤：(1)N-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将哌嗪和水加入反应瓶中，冰浴冷却至15-20℃，加入环氧乙烷，于30-35℃搅拌反应2小时，然后缓慢加热到温度为108-110℃，至蒸馏出90％的水时停止反应，冷却至10℃，静置后过滤除去未反应的哌嗪，滤液减压蒸馏，收取温度为125-127℃、压力为1.6kPa时的馏分，得灰白色粘性油状物N-(2-羟乙基)哌嗪，如图2所示；(2)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将N-(2-羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾粉末和DMF加入反应瓶中，搅拌下分3批加入二苯甲基溴，室温搅拌3.5小时，加入水，用乙醚提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩后得到1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪，如图3所示；(3)2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯的合成，将1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪和双乙烯酮混合，室温搅拌5小时后再加热至70-80℃反应1小时，减压蒸馏后将剩余物溶于三氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，蒸除溶剂后得微棕色油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯，如图4所示；(4)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯溶于异丙醇中，加热回流反应8小时，减压蒸除溶剂，剩余物溶于三氯甲烷中，用水洗3次，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物加入甲醇至完全溶解，冰浴下通入氯化氢至pH＝2，继续搅拌0.5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入甲醇，加热至溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液冷却后析晶，过滤得淡黄色结晶，即为盐酸马尼地平，如图5所示。所述步骤(1)中哌嗪、水、环氧乙烷的质量比为190-200:380-420:25-30，未反应的哌嗪加入乙醚进行洗涤，过滤得到纯净的哌嗪返回做为原料使用。所述步骤(2)中N-(2-羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾、DMF、二苯甲基溴和水的质量比为45-50:50-55:400-550:90-100:950-1050，加入的乙醚体积为水体积的2-3倍，乙醚提取过程为将乙醚与水溶液混合，在常温下混合10-20min，搅拌至水滴分散在乙醚中的，水滴的粒径为0.1-0.2mm，然后静置，分层得到乙醚相和水相，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸马尼地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N‑(2‑羟乙基)哌嗪的合成，将哌嗪和水加入反应瓶中，冰浴冷却至15‑20℃，加入环氧乙烷，于30‑35℃搅拌反应2小时，然后缓慢加热到温度为108‑110℃，至蒸馏出90％的水时停止反应，冷却至10℃，静置后过滤除去未反应的哌嗪，滤液减压蒸馏，收取温度为125‑127℃、压力为1.6kPa时的馏分，得灰白色粘性油状物N‑(2‑羟乙基)哌嗪；(2)1‑二苯甲基‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪的合成，将N‑(2‑羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾粉末和DMF加入反应瓶中，搅拌下分3批加入二苯甲基溴，室温搅拌3.5小时，加入水，用乙醚提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩后得到1‑二苯甲基‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪；(3)2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯的合成，将1‑二苯甲基‑4‑(2‑羟乙基)哌嗪和双乙烯酮混合，室温搅拌5小时后再加热至70‑80℃反应1小时，减压蒸馏后将剩余物溶于三氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，蒸除溶剂后得微棕色油状物2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯；(4)将2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛和β‑氨基巴豆酸甲酯溶于异丙醇中，加热回流反应8小时，减压蒸除溶剂，剩余物溶于三氯甲烷中，用水洗3次，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物加入甲醇至完全溶解，冰浴下通入氯化氢至pH＝2，继续搅拌0.5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入甲醇，加热至溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液冷却后析晶，过滤得淡黄色结晶，即为盐酸马尼地平。...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸马尼地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将哌嗪和水加入反应瓶中，冰浴冷却至15-20℃，加入环氧乙烷，于30-35℃搅拌反应2小时，然后缓慢加热到温度为108-110℃，至蒸馏出90％的水时停止反应，冷却至10℃，静置后过滤除去未反应的哌嗪，滤液减压蒸馏，收取温度为125-127℃、压力为1.6kPa时的馏分，得灰白色粘性油状物N-(2-羟乙基)哌嗪；(2)1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪的合成，将N-(2-羟乙基)哌嗪、无水碳酸钾粉末和DMF加入反应瓶中，搅拌下分3批加入二苯甲基溴，室温搅拌3.5小时，加入水，用乙醚提取，乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，浓缩后得到1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪；(3)2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯的合成，将1-二苯甲基-4-(2-羟乙基)哌嗪和双乙烯酮混合，室温搅拌5小时后再加热至70-80℃反应1小时，减压蒸馏后将剩余物溶于三氯甲烷中，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，蒸除溶剂后得微棕色油状物2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯；(4)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸乙酯、间硝基苯甲醛和β-氨基巴豆酸甲酯溶于异丙醇中，加热回流反应8小时，减压蒸除溶剂，剩余物溶于三氯甲烷中，用水洗3次，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物加入甲醇至完全溶解，冰浴下通入氯化氢至pH＝2，继续搅拌0.5小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入甲醇，加热至溶解后，再加入活性炭脱色，过滤，滤液冷却后析晶，过滤得淡黄色结晶，即为盐酸马尼地平。2.根据权利要求1所述的一种盐酸马尼地平...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠春，
申请(专利权)人：江西永通科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36