一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗心衰药物Entresto的关键成分之一沙库必曲的中间体的制备方法，通过手性诱导高选择得到手性中间体，条件温和，收率高，副产物少，适合工业化生产。该制备方法包括：步骤一：将式I所示的化合物、碱、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺以及4‑卤代甲基联苯加入反应容器中在有机溶剂中室温搅拌反应得到(R)‑2‑联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；

Preparation method of an anti heart failure drug, Sha Qu Bi Qu, an intermediate

The invention discloses a preparation method of the intermediate of the key ingredient of Entresto, one of the key components of the anti heart failure drug. The chiral intermediate is obtained by high selection of chiral induction, with mild conditions, high yield and less by-products. It is suitable for industrial production. The preparation methods include: Step 1: the compound, alkali, two benzophenone imide of glycine ethyl ester and 4 halogenated methyl biphenyl are added to the reaction container to be stirred in an organic solvent at room temperature to obtain (R) 2 polyphenyl METHYL GLYCINATE two benzophenone subamine;

【技术实现步骤摘要】
一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备沙库必曲中间体的方法。
技术介绍
Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)，商品名Entresto(LCZ696)于2015年7月FDA批准上市，其包括结合缬沙坦和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组分，该药物由诺华(Novartis)公司研发。用于治疗心力衰竭，效果突出。该药物中脑啡肽酶抑制剂沙库必曲(sacubitril)和血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)受体拮抗剂缬沙坦复方协同用于相关疾病的治疗，通过同时抑制脑啡肽酶和阻断血管紧张素Ⅱ受体从而减少心血管死亡和因心力衰竭住院风险,效果优于目前其他同类药物。Sacubitril/Valsartan(沙库必曲/缬沙坦)由于其良好的效果，受到越来越多科研人员的关注，科研人员对其制备方法也进行了广泛的研究，其中以组分中的沙库必曲的研究最为广泛。沙库必曲化学名称为4-(((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，具体结构如下：在制备过程中，手性中心的构建是制备方法的难点，直接制约了沙库必曲的手性联苯基丙氨酸衍生物是沙库必曲的一个关键中间体，且该中间体在中性内中性肽链内切酶(NEP)抑制剂中也具有广泛的报道，例如US5217996、US4929641、WO2008031567、US5217996、US5250522、EP00590442、CN106905192A等，具体结构如下：，其中R为H或叔丁氧羰基。在现有技术中，上述中间体的制备方法主要采用有：(1)US5217996，该文献报道了将D-Boc-酪氨酸甲酯转化为三氟甲磺酸酯，再将所述三氟甲磺酸酯与苯硼酸进行Suzuki反应，再将所得酯水解，然而该方法采用非天然手性原料使得生产成本大大提高，并且Suzuki偶联反应的钯催化剂价格高、对空气敏感，因此该方法开发成本很高，不利于工业化生产。(2)CN106905192A，该文献公开了一种甘氨酸乙酯为原料通过三步反应得到2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯，继而通过手性拆分得到手性联苯基丙氨酸衍生物，该方法步骤较长，且通过传统拆分方法，效率较低，同样不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的沙库必曲中间体(R)-2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯的制备过程中使用手性原料成本高、收率不高或者制备方法无选择性必须依赖拆分得到手性化合物等问题，提供一种沙库必曲中间体(R)-2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯的制备方法，该方法以甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺为原料通过引入特定手性助剂，化学诱导高选择性得到得到手性(R)-2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯，本专利技术提供的方法对于R构型(R)-2-氨基-3-联苯基丙酸乙酯具有优异的化学选择性和目标产物收率高，更加适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法，其中，该制备方法包括：步骤一：将式I所示的化合物、碱、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺以及4-卤代甲基联苯加入反应容器中在有机溶剂中室温搅拌反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；步骤二：将步骤一得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺在柠檬酸的四氢呋喃溶液中反应，反应结束饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取得到沙库必曲中间体(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯；在本专利技术中，在步骤一中，甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯、式I所示的化合物、碱的用量摩尔比为1：1～3：0.03～0.5：1～4。进一步地，在步骤一中，甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯、式I所示的化合物、碱的用量摩尔比为1：1.2～1.5：0.05～0.15：2～3。在本专利技术中，所述碱可以为本领域常规使用的碱，优选为无机碱类，例如所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈。在本专利技术中，在步骤二中，柠檬酸的用量大于(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺使得反应更加充分，优选地，所述柠檬酸的摩尔量为(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的1.5～3倍。反应时，优选先将柠檬酸溶于四氢呋喃，然后加入(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺进行反应。在本专利技术中，4-卤代甲基联苯中的卤代原子可以为氯、溴或碘，优选地，所述4-卤代甲基联苯为4-氯甲基联苯或4-溴甲基联苯。在本专利技术中，上述技术方案已经完整展示了本专利技术专利技术思想，技术方案中涉及具体操作可以参照本领域常规实验技术，例如常规反应的后处理、纯化等操作。在本专利技术中，反应过程可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。本专利技术提供的沙库必曲中间体的制备方法通过引入高效手性诱导试剂，高选择性、高收率完成了沙库必曲中间体(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯的制备，该技术方案简单易行，条件温和，产物易于分离、纯化，特别适合工业化推广应用。根据本专利技术的沙库必曲中间体的制备方法的一种具体实施方案，制备方法的示例性合成路线表示如下：本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定。实施例1(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的制备将式I所示的化合物6.5g(10mmol)、碳酸钠31.8g(300mmol)、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺26.7g(100mmol)以及4-氯甲基联苯24.3g(120mmol)加入反应容器中在乙腈中室温搅拌反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；反应4小时，减压浓缩，柱层析得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺38.6g，收率为89.1％，ee值99.17％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.82～7.85(d,2H),7.74～7.68(d,2H),7.61～7.54(m,3H),7.45～7.32(m,12H),4.12(q,2H),3.75(m,1H),2.72～2.68(d,1H),2.62～2.58(d,1H),1.25(t,3H)；ESI-MS(m/z):434.20([M+H]+)。实施例2(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的制备一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：将式I所示的化合物9.7g(15mmol)、氢氧化钠8g(200mmol)、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺26.7g(100mmol)以及4-氯甲基联苯28.4g(140mmol)加入反应容器中在二氯甲烷中室温搅拌反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；反应4小时，减压浓缩，柱层析得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺39.2g，收率为90.4％，ee值99.41％。实施例3(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺的制备一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：将式I所示的化合物3.2g(5mmol)、碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：步骤一：将式I所示的化合物、碱、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺以及4‑卤代甲基联苯加入反应容器中在有机溶剂中室温搅拌反应得到(R)‑2‑联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；步骤二：将步骤一得到的(R)‑2‑联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺在柠檬酸的四氢呋喃溶液中反应，反应结束饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取得到沙库必曲中间体(R)‑2‑联苯基甲基甘氨酸乙酯；

【技术特征摘要】
1.一种抗心衰药物沙库必曲中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：步骤一：将式I所示的化合物、碱、甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺以及4-卤代甲基联苯加入反应容器中在有机溶剂中室温搅拌反应得到(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺；步骤二：将步骤一得到的(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺在柠檬酸的四氢呋喃溶液中反应，反应结束饱和碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取得到沙库必曲中间体(R)-2-联苯基甲基甘氨酸乙酯；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤一中，甘氨酸乙酯二苯甲酮亚胺与4-卤代甲基联苯、式I所示的化合物、碱的用量摩尔比为1：1～3：0.03～0.5：1～4。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：孙益东，耿志，
申请(专利权)人：临沂齐泽医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37