一种药物在制备治疗或预防心衰的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了原阿片碱或其盐在制备治疗或预防心衰的药物中的应用，具体地提供了原阿片碱或其盐的制备方法及对急、慢性心力衰竭的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及原阿片碱或其盐在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。
技术介绍
心衰(heart failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因诱因为心脏负荷过重、心肌本身、舒张受限任何原因致初始心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病；而感染、肥胖、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。文献报道原阿片碱静脉给药降低血压、抑制血流动力学等药理作用李斌，等.普鲁托品对大鼠血压的影响.遵义医学院学报.2003，26(3)209-211；杨丹莉，等.普鲁托品对猫血流动力学的影响.遵义医学院学报.2001，24(2)128-130。我们的药理研究发现原阿片碱盐静脉给药与文献报道不一致，研究结果表明原阿片碱盐静脉给药可以改善血流动力学等作用，基于此本专利技术人提供了原阿片碱或其盐在预防或治疗心衰中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了原阿片碱或其盐在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。本专利技术所述的原阿片碱盐可以是但不仅限于稀矿酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，也可以为有机酸盐，如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐，其优选为盐酸盐。本专利技术所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。由于原阿片碱不易溶于水，制成原阿片碱酸式盐以改善水溶性，满足制剂需要。本专利技术所述的原阿片碱或其盐在用于上述用途时，其注射时使用剂量范围为5-250mg，优选剂量范围为5-125mg；其口服时使用剂量范围为20-500mg，优选剂量范围为20-250mg。本专利技术提供了以原阿片碱或其盐为活性成分的用于治疗或预防心衰的药物组合物。该药物组合物可以通过口服、注射途径给药。可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂的形式存在，注射用制剂优选冻干粉针，口服制剂优选片剂、胶囊。本专利技术所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。本专利技术所述的原阿片碱按以下方法制备取夏天无药材，粉碎，加3倍体积乙醇，加热回流提取2小时，重复提取2次，过滤提取液，回收乙醇近干，加入5％盐酸溶液静置过滤，滤液加10％NaOH溶液调节pH约12，离心，弃掉上清液，沉淀用5％盐酸溶解，调pH到1，放置至沉淀完全，过滤，滤液加20％NaOH调pH到12，放冷，离心，沉淀用去离子水洗至中性，干燥即得夏天无总碱粗品，加入1％盐酸，调pH值为2，搅拌，离心，取上清液，用20％氢氧化钠调至碱性pH到8，水浴加热30分钟，离心干燥，用氯仿—乙醇(1∶2)重结晶，重复两次，用活性炭脱色即得。取原阿片碱溶于丙酮，加入盐酸搅拌，放冷析出沉淀，过滤并干燥，制成原阿片碱盐。本专利技术人进行了下列试验来证实以原阿片碱或其盐为活性成分的药物在治疗或预防心衰的药物中的应用。(下面的实施例用来更详细的说明本专利技术，但并不意味着本专利技术仅限于此)。具体实施例方式实施例1 原阿片碱及其盐酸盐的制备取6千克夏天无药材，粉碎，加3倍体积乙醇，加热回流提取2小时，重复提取2次，过滤提取液，回收乙醇近干，加入5％盐酸溶液2000mL，静置过滤，滤液加10％NaOH溶液调节pH约12，离心，弃掉上清液，沉淀用5％盐酸1000mL溶解，调pH到1，放置至沉淀完全，过滤，滤液加20％NaOH调pH到12，放冷，离心，沉淀用去离子水洗至中性，干燥即得夏天无总碱粗品36.4g。取20g夏天无总碱，加入1％盐酸，调pH值为2，搅拌，离心，取上清液，用20％氢氧化钠调至碱性pH到8，水浴加热30分钟，离心即得原阿片碱粗品，干燥，用氯仿—乙醇(1∶2)重结晶，重复两次，用活性炭脱色即得原阿片碱纯品5.7g。取原阿片碱溶于丙酮，加入盐酸搅拌，放冷析出沉淀，过滤并干燥得原阿片碱盐酸盐。实施例2 原阿片碱盐酸盐冻干粉针制备取10g原阿片碱盐酸盐，加入适量注射用水，调pH为5，用注射用水稀释到1000mL，用西林瓶分装成1000支，冻干即得注射用原阿片碱。实施例3 原阿片碱盐酸盐注射液制备取10g原阿片碱盐酸盐，加入适量注射用水，调pH为5，用注射用水稀释到1000mL，用安瓿瓶分装成1000支，即得原阿片碱注射液。实施例4 原阿片碱片剂制备处方原阿片碱20.0g糖粉65.0g乳糖40.0g羧甲基淀粉钠23.0g3％PVPK30水溶液适量硬脂酸镁2.0g共制成 1000片操作称取处方量的原阿片碱、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约150mg，即得。实施例5 原阿片碱胶囊制备处方原阿片碱20.0g糖粉65.0g乳糖40.0g羧甲基淀粉钠23.0g3％PVPK30水溶液适量硬脂酸镁2.0g共制成 1000粒操作称取处方量的原阿片碱、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，灌胶囊，每粒装约150mg，即得。实验例1 原阿片碱对慢性心衰大鼠的影响1.1材料 动物 SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号SYXK(鲁)20030020药物 原阿片碱按制备例1制备；原阿片碱盐酸盐按制备例3制备；盐酸阿霉素针剂，上海华联制药厂，批号040712；卡托普利片，天津飞鹰制药有限公司，批号040213。仪器 美国BIC 16导生理记录仪(美国BIC公司生产)1.2试验方法与结果大鼠100只，雌雄各半，取100只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周。随机分为10组，即NS组，卡托普利12.5mg/kg组，原阿片碱盐酸盐静脉注射25mg/kg组，原阿片碱盐酸盐静脉注射10mg/kg组，静脉注射5mg/kg组，静脉注射1mg/kg组，静脉注射0.25mg/kg组，灌胃给药原阿片碱2mg/kg组，灌胃给药25mg/kg组，灌胃给药50mg/kg组。第5周起每日静脉给予原阿片碱灌胃各组，给药21天，第6周起每日静脉给予原阿片碱盐酸盐静脉各组，给药14天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧颈总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速率(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。表1试验结果表明原阿片碱盐酸盐静脉注射0.25mg/kg组、原阿片碱灌胃给药2mg/kg组能升高由盐酸阿霉素导致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低(与NS组比较，P＜0.05)；原阿片本文档来自技高网...

【技术保护点】
原阿片碱或其盐在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.原阿片碱或其盐在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，原阿片碱盐可以是但不仅限于稀矿酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，也可以为有机酸盐，如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐。3.根据权利要求2所述的应用，原阿片碱盐优选为盐酸盐。4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其注射时使用剂量范围为5-250mg，口服时使用剂量范围为20-500mg。5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋王林，高玉白，田京伟，
申请(专利权)人：山东绿叶天然药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]