一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性α‑氨基酸衍生物及其制备方法。本发明专利技术α‑手性氨基酸衍生物，其结构式如式I所示：

A chiral alpha amino acid derivatives and preparation method thereof

The invention discloses a chiral alpha amino acid derivatives and preparation method thereof. The invention alpha chiral amino acid derivatives, the structure as shown in formula I:

【技术实现步骤摘要】
一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法
本专利技术涉及一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法，属于有机合成

技术介绍
20世纪初，Mannich等人报导了第一例Mannich反应，实现了对于N的α位的官能化过程，随后关于Mannich反应的报导以及应用得到广泛发展，其中关于应用不对称的方法的报导直到1997年由Kobayashi通过手性的Zr催化剂实现。应用Mannich反应实现手性骨架的构建随后得到进一步的发展，而这其中通过Mannich反应直接实现α位和β位的氨基酸骨架的构筑也是一种合成的新方法。手性氨基酸结构具有非常广泛的应用，可以应用于有机合成中配体的合成，新配体骨架的设计。目前应用比较广泛的配体往往都来源于廉价易得的天然氨基酸结构，而对于新配体骨架的改良以及设计，势必要从源头上改变氨基酸的结构，因而对于非天然氨基酸的合成提出了新的要求，这其中，非天然手性氨基酸得到越来越多的关注。本世纪初，通过不对称催化Mannich反应构建手性小分子骨架得到较大的发展。其中金属催化，通过烯醇路径，配体调控的不对称Mannich反应发展较多，通过这一过程可以有效合成α-氨基酸骨架结构。基于这些研究，有机催化通过烯醇路劲也有所发展。另外相关的研究中，通过有机小分子催化烯胺路径实现高效合成α-氨基酸酯的报导较少。而居多的研究中得到的目标产物，往往氨基的保护基仍为芳基，而这一芳香胺结构不利用有机合成中的应用，需要进一步的去保护/保护过程，使得过程过于繁琐，应用性较差。在居多的研究中，对于直接的合成α-氨基酸酯的报道，仅在2014年由Jocabosen等人成功实现，其通过双官能催化剂硫脲催化成功实现了对于α-氨基酸酯的合成，但其催化选择性尚未满足催化不对称合成的要求，并且其反应过程中手性控制要求反应在较低的温度下进行，仍然存在较大的弊端。因此，发展绿色高效，简单的有机小分子催化剂在无溶剂条件下催化合成α-氨基酸骨架化合物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种手性α-氨基酸衍生物及其制备方法，本专利技术手性α-氨基酸酯化合物采用具有简单结构的手性伯叔二胺有机小分子催化剂催化、无溶剂、一步法合成，简单、高效。本专利技术提供的一种α-手性氨基酸衍生物，其结构式如式I所示：式I中，R1为氢原子、烷基取代基和芳基取代基中的至少一种；R2为氢原子、卤素原子、烷基取代基、芳基取代基和芳胺基中的至少一种；和/或，R1、R2为碳原子数为3～8之间整数的环烷基；R3为氢原子、烷基取代基、COR31、COOR32和CONHR33中的至少一种；R3中，R31为碳原子数1～5的烷基和/或苯基，R32为碳原子数1～5的烷基、烯丙基和苄基中的至少一种，R33为对甲氧基苯基、对甲基苯基和苄基中的至少一种；R4为烷基取代基、芳基取代基、COOR41、CONHR42、CCl3和CF3中的至少一种；R4中，R41为碳原子数1～5的烷基和/或苄基，R42为苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基和碳原子数1～5的烷基中的至少一种；所述PG为氨基保护基。本专利技术中，当R4为COOR41时，即为α-氨基酸酯化合物。上述的衍生物中，所述R1和所述R2中，所述卤素原子为氟、氯、溴、碘；所述烷基取代基为C1-C5的饱和烷基和/或C1-C5的饱和烷基，具体可为炔丙基；所述芳基取代基为苯基、苄基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种；所述R2中，所述芳胺基为苯胺基、苄胺基、对甲氧基苯胺基和对甲基苯胺基中的至少一种；所述R4中，所述烷基取代基为碳原子数1～5的烷基，所述芳基取代基为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种；所述氨基保护基包括叔丁氧羰基(简称Boc)、苄氧羰基(简称Cbz)、芴甲氧基羰基(简称Fmoc)、对甲苯磺酰基(简称Ts)、三苯甲基(简称Tr)、乙酰基(简称Ac)、苄基(简称Bn)、邻苯二甲酰亚胺(英文名称Benzylideneamine)和三氟甲基乙酰基(英文名称Trifluoroacetamide)中的至少一种。本专利技术α-手性氨基酸衍生物其结构式为除下式I-1、式I-2外，式I所示：本专利技术还提供了一种N，O-缩醛，其结构式如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，PG为氨基保护基，所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧基羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、乙酰基、苄基、邻苯二甲酰基和三氟甲基乙酰基中的至少一种；LG为离去基团，所述离去基团为OAc，也可以为Cl、Br、OMe和OTs中的至少一种；R4为烷基取代基、芳基取代基、COOR41、CONHR42、CCl3和CF3中的至少一种；R4中，R41为碳原子数1～5的烷基和/或苄基，R42为苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基和碳原子数1～5的烷基中的至少一种。上述的式Ⅱ所示N，O-缩醛的R4中，所述烷基取代基为碳原子数1～5的烷基，所述芳基取代基为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种。本专利技术N，O-缩醛不包括结构式为式Ⅱ-1的化合物的式Ⅱ所示的化合物。本专利技术还提供了所述N，O-缩醛的制备方法，包括如下1)或2)的步骤：1)将结构式为PGNH2的氨与结构式为R4CHO的醛混合，在溶剂中进行缩合反应，即得到所述N，O-缩醛；2)将结构式为PGNH2的氨与结构式为R4CHO的醛混合，在所述溶剂中进行半缩合反应，得到N，O的半缩醛，再用保护试剂保护羟基，即得到所述N，O-缩醛；PG为氨基保护基，所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧基羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、乙酰基、苄基、邻苯二甲酰基和三氟甲基乙酰基中的至少一种；R4为氢原子、烷基取代基、芳基取代基、酯基、酰胺基、CCl3和CF3中的至少一种。上述制备方法1)或2)中，所述结构式为PGNH2的氨与所述结构式为R4CHO的醛的摩尔比可为1：1.1～1.5，具体可为1:1.3；所述溶剂为乙酸和乙酸酐的混合物，所述乙酸和所述乙酸酐的体积比可为1:1～5，具体可为1:3；方法1)中，所述缩合反应的温度可为20～80℃，具体可为60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，时间可为1～5天，具体可为1天或1～4天；方法2)中，所述半缩合反应的温度为20～80℃，具体可为60℃、20～60℃、60～80℃或30～70℃，时间为1～5天，具体可为1天或1～4；所述保护试剂为Ac2O、TMSCl、TMSBr、MeOH和Ts2O中的至少一种；所述结构式为PGNH2的氨与所述保护试剂的摩尔比可为1：2～20，具体可为1：5、1：5～20或1：2～15。本专利技术制备N，O-缩醛的方法，能提高包括上述式Ⅱ-1和式Ⅱ所示的化合物的产率。本专利技术中，所述N，O-缩醛的制备方法，具体包括如下步骤：方法一：以CbzNH2为起始原料，经胺与乙醛酸酯或三氯乙醛，三氟乙醛半缩醛缩合得到目标的支链N，O-缩醛化合物，具体合成步骤为：将CbzNH2(氨基甲酸苄酯)、乙醛酸乙酯按1：1.1～1.5的摩尔比混合，乙酸，乙酸酐以1:1～5的体积比混合作为反应的溶剂，在20～80℃下搅拌1～5天，除去未反应的乙酸酐及乙酸即可得到相应的稳定的支链Cbz保护胺基的N，O-缩醛化合物，具体的反应方程式如图2所示；方法二：通过分步合成的途径实现，首本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种α‑手性氨基酸衍生物，其结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种α-手性氨基酸衍生物，其结构式如式I所示：式I中，R1为氢原子、烷基取代基和芳基取代基中的至少一种；R2为氢原子、卤素原子、烷基取代基、芳基取代基和芳胺基中的至少一种；和/或，R1、R2为碳原子数为3～8之间整数的环烷基；R3为氢原子、烷基取代基、COR31、COOR32和CONHR33中的至少一种；R3中，R31为碳原子数1～5的烷基和/或苯基，R32为碳原子数1～5的烷基、烯丙基和苄基中的至少一种，R33为对甲氧基苯基、对甲基苯基和苄基中的至少一种；R4为烷基取代基、芳基取代基、COOR41、CONHR42、CCl3和CF3中的至少一种；R4中，R41为碳原子数1～5的烷基和/或苄基，R42为苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基和碳原子数1～5的烷基中的至少一种；所述PG为氨基保护基。2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于：所述R1和所述R2中，所述卤素原子为氟、氯、溴、碘；所述烷基取代基为C1-C5的饱和烷基和/或C1-C5的饱和烷基；所述芳基取代基为苯基、苄基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种；所述R2中，所述芳胺基为苯胺基、苄胺基、对甲氧基苯胺基和对甲基苯胺基中的至少一种；所述R4中，所述烷基取代基为碳原子数1～5的烷基，所述芳基取代基为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧基羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、乙酰基、苄基、邻苯二甲酰亚胺和三氟甲基乙酰基中的至少一种。3.一种N，O-缩醛，其结构式如式Ⅱ所示：式Ⅱ中，PG为氨基保护基，所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧基羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、乙酰基、苄基、邻苯二甲酰基和三氟甲基乙酰基中的至少一种；LG为离去基团，所述离去基团包括OAc、Cl、Br、OMe和OTs中的至少一种；R4为烷基取代基、芳基取代基、COOR41、CONHR42、CCl3和CF3中的至少一种；R4中，R41为碳原子数1～5的烷基和/或苄基，R42为苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基和碳原子数1～5的烷基中的至少一种。4.根据权利要求3所述的N，O-缩醛，其特征在于：所述式Ⅱ的R4中，所述烷基取代基为碳原子数1～5的烷基，所述芳基取代基为苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基和对甲基苯基中的至少一种。5.权利要求3或4所述N，O-缩醛的制备方法，包括如下1)或2)的步骤：1)将结构式为PGNH2的氨与结构式为R4CHO的醛混合，在溶剂中进行缩合反应，即得到所述N，O-缩醛；2)将结构式为PGNH2的氨与结构式为R4CHO的醛混合，在所述溶剂中进行半缩合反应，得到N，O的半缩醛，再用保护试剂保护羟基，即得到所述N，O-缩醛；PG为氨基保护基，所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧基羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、乙酰基、苄基、邻苯二...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗三中，尤扬恩，张龙，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11