一种Nα‑芴甲氧羰基‑间羟基酪氨酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种Nα‑芴甲氧羰基‑间羟基酪氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法中存在的成本高、污染大的技术问题。技术方案为：一种Nα‑芴甲氧羰基‑间羟基酪氨酸的合成方法，包括：1、将DL‑间酪氨酸溶于碱溶液，加入丙酮后冰水浴，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液pH值TLC跟踪至反应终点；2、反应溶液经抽滤、萃取，加入乙酸乙酯，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已完全萃取到乙酸乙酯相中，再经过酸洗、水洗和饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥过夜；过滤和洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置；3、将静置产物溶于碱溶液，加入乙醚，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已经完全萃取到乙醚相中，再经后处理减压蒸馏溶剂，加石油醚至白色浑浊，即可析出白色固体产品。

【技术实现步骤摘要】
一种Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法
本专利技术涉及一种酪氨酸的合成方法，特别涉及一种Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法。
技术介绍
间羟基酪氨酸是一种含有酚羟基的芳香族极性α氨基酸，间羟基酪氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸，间羟基酪氨酸是一种白色结晶体或结晶粉末，无味，易溶于甲酸，难溶于水，不溶于乙醇和乙醚的化学品。间羟基酪氨酸及其衍生物在药物化学中广泛应用，特别是应用在中枢神经系统的药物研究上，如帕金森症（Eur.J.Pharmacol.1973,21,230–237）(J.Med.Chem.1992,35,1410–1417)、阿尔兹海默症WO2004062625,2004)、关节炎(WO19961465,1999)(WO2005058884,2005)。也可做药针对甲状腺功能亢进，或食品添加剂。同时也是一种重要的生化试剂，是合成多肽类激素，抗生素，L-多巴等药物的主要原料。广泛用于农业科学研究，也作饮料添加剂和配制人工昆虫饲料。目前Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法主要以DMF、TEA为主要溶剂，表现为成本高，污染大，在当前政府空前重视环保的情况下不利于规模化大生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法中存在的成本高、污染大的技术问题。本专利技术的技术方案为：一种Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法，包括以下步骤：a、将DL-间酪氨酸（DL-M-Tyrosine）溶于碱溶液，加入丙酮后冰水浴降温至0℃，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺（FMOC-OSU），调节溶液pH值=8-9，TLC跟踪至反应终点；b、反应溶液经抽滤、萃取，加入乙酸乙酯，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已完全萃取到乙酸乙酯相中，再经过酸洗、水洗和饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥过夜；过滤和洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置；c、将静置产物溶于碱溶液，加入乙醚，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已经完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，饱和食盐水洗乙醚相，无水硫酸钠干燥过夜；过滤，洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至白色浑浊，即可析出白色固体产品。反应式如下：。步骤a所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或两种混合溶液，优选质量百分浓度10%碳酸钠和质量百分浓度5%碳酸氢钠混合溶液。步骤b、c所述的酸化采用固体柠檬酸调节pH值=3-5；优选pH值=5。本专利技术中一些常用的缩写具有以下含义：Fmoc-：芴甲氧羰基DL-M-TYROSINE:间羟基酪氨酸DL-M-Tyrosine：DL-间酪氨酸FMOC-OSU：芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。本专利技术的有益效果是：本专利技术主要解决了现有Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法成本较高，污染高，不利于大量生产的技术问题，同时得到的目标物直接可以结晶析出，不用通过高效液相色谱纯化。附图说明图1：本专利技术产品核磁共振图谱。图2：本专利技术产品高效液相色谱。图3：本专利技术产品红外图谱。图4：本专利技术质谱图谱。具体实施方式本专利技术所需仪器：2F-I型三用紫外分析仪上海宝山顾村电光器材厂85-1型磁力搅拌器上海志威电器有限公司旋转蒸发仪上海申生科技有限公司BrukerAscendAvanceⅢ400MHZ核磁共振谱仪BrukerBiospininternationalAGWPS-1B数字熔点仪上海精密科学仪器有限公司SGW-1光谱仪上海精密科学仪器有限公司LC-20AT高效液相色谱仪SHIMADUCORPORATIDN。实施例将DL-M-Tyrosine20克悬浮在质量百分浓度10%碳酸钠水溶液100ML和质量百分浓度5%的碳酸氢钠水溶液100ML中，搅拌均匀后，加入200ML丙酮。冰水浴降温。于0℃15分钟内慢慢加入FMOC-OSU。并且用质量百分浓度10%的碳酸钠水溶液维持反应液的pH值8-9之间。TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）跟踪反应液反应终点。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，固体经过TLC检测没有产物，固体弃之。液相用乙酸乙酯和石油醚2:1萃取3次，以萃取掉尚未反应干净的FMOC。接着加入300ML的乙酸乙酯，用固体柠檬酸酸化PH值=3。分层，萃取。留有机相，经过TLC检测，产物已经完全萃取到乙酸乙酯相中。5%质量百分浓度的柠檬酸水溶液洗涤乙酸乙酯相3次以以最大限度洗掉残留的OSU，然后水洗乙酸乙酯相，饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜，以除去乙酸乙酯中的少量水份。过滤无水硫酸钠，用少量的乙酸乙酯洗涤无水硫酸钠。45℃减压蒸馏（真空-0.09MPA）。蒸掉二分之一的溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置。静置产物溶于质量百分浓度10%的碳酸钠水溶液中，加入500ML乙醚，固体柠檬酸酸化PH值=5。分层，萃取。经过TLC检测产物已经完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，饱和食盐水洗乙醚相，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，少量乙醚洗涤无水硫酸钠。45℃下减压蒸馏（真空-0.065MPA）。加石油醚至白色浑浊，即可析出白色固体。经过滤，40℃烘箱烘干。得到32克FMOC-DL-M-TYROSINE。得率71%。HPLC：96.75%。熔点57.1℃。经核磁共振，红外光谱分析符合产物特性。参照图1,2,3。步骤a中碱溶液对比试验如下：实验1:1.8克DL-M-TYROSINE溶解在1N氢氧化钠水溶液18ML中，加入等量的丙酮18ML用冰盐浴降温。于0℃以下慢慢加入FMOC-OSU,并且用1NNAOH水溶液维持反应液PH值9。TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）体系跟踪反应情况，TLC观察在Rf值0.7位置有较大副反应生成。2小时反应结束。实验2：1.8克DL-M-TYROSINE溶解在质量百分浓度10%碳酸钠水溶液18ML中，加入等量的丙酮18ML用冰浴降温。于0℃以下慢慢加入FMOC-OSU,并且用质量百分浓度10%碳酸氢钠水溶液维持反应液PH值9。TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）体系跟踪反应情况，TLC观察分析有副产物生成。2.5小时反应结束。实验3：1.8克DL-M-TYROSINE溶解在10ML质量百分浓度10%碳酸钠水溶液和质量百分浓度5%10ML碳酸氢钠水溶液中，于0℃以下慢慢加入FMOC-OSU,并且用质量百分浓度10%碳酸钠水溶液维持反应液PH值9。TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）体系跟踪反应情况，TLC观察分析很少有副产物生成，2.5小时反应结束。通过以上三种反应的实验表面实验3的反应所使用的碱水最适合该产物，所产生的副产物最少。参照图4。步骤b、c所述的酸化PH值选择对比试验如下：实验4：（酸化萃取时PH值的选择）用固体柠檬酸酸化反应液PH值=3，乙酸乙酯萃取，TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）体系分析表明可以将杂质一并萃取到有机相中。实验5：用固体柠檬酸酸化反应液PH值=3，乙醚萃取，TLC（展开剂体积比三氯甲烷:甲醇:冰乙酸=90:8:2）体系分析表明可以将少量杂质萃取到有机相中。实验6；用固体柠檬酸酸化反应液PH值=5，乙酸乙酯萃取，TLC（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Nα‑芴甲氧羰基‑间羟基酪氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：a、将DL‑间酪氨酸溶于碱溶液，加入丙酮后冰水浴降温至0℃，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液pH 值=8‑9，TLC跟踪至反应终点；b、反应溶液经抽滤、萃取，加入乙酸乙酯，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已完全萃取到乙酸乙酯相中，再经过酸洗、水洗和饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥过夜；过滤和洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置；c、将静置产物溶于碱溶液，加入乙醚，经酸化、分层、萃取，TLC 检测产物已经完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，饱和食盐水洗乙醚相，无水硫酸钠干燥过夜；过滤，洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至白色浑浊，即可析出白色固体产品。

【技术特征摘要】
1.一种Nα-芴甲氧羰基-间羟基酪氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：a、将DL-间酪氨酸溶于碱溶液，加入丙酮后冰水浴降温至0℃，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液pH值=8-9，TLC跟踪至反应终点；b、反应溶液经抽滤、萃取，加入乙酸乙酯，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已完全萃取到乙酸乙酯相中，再经过酸洗、水洗和饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥过夜；过滤和洗涤无水硫酸钠，减压蒸馏溶剂，加石油醚至出现白色浑浊，然后静置；c、将静置产物溶于碱溶液，加入乙醚，经酸化、分层、萃取，TLC检测产物已经完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，饱和食盐水洗乙醚相，无水硫酸钠干燥过夜；过滤，洗涤无水硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，颜行，
申请(专利权)人：上海吉尔多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31