一种5-Boc-5-氮杂螺[2.3]己烷-1-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑
羧酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及到5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑
羧酸（cas：1251012
‑
82
‑
4）的合成方法。

技术介绍

[0002]氮杂螺环结构是天然结构中的一类重要母核，广泛存在于自然界的生物碱中，这类螺环化合物以其独特的结构和性质往往具有重要的生理活性和药用价值。例如，三尖杉碱cephalotaxine是从粗榧和三尖杉中分离得到的，是抗癌药物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱的母体；海洋天然产物cylindricine A 是从海鞘Clvaelina cylindrica 中分离得到的三环生物碱。
[0003]现有技术是欧洲有机化学杂志（European Journal of Organic Chemistry）2021公开的该化合物的合成方法，反应式如下：该合成方法的技术缺陷是：生成的中间体1
’
，在第二步反应条件下不稳定，极易水解，从而无法合环生成中间体2
’
，使得此步粗品收率仅有10%，整体收率6.5%。第2
‑
3步要过层析柱进行分离提纯，操作麻烦，效率也低。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑/>羧酸的合成方法，主要解决现有技术中中间体不稳定、分离麻烦及收率低等技术问题。
[0005]本专利技术技术方案为：一种5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑
羧酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，1
‑
BOC
‑3‑
氮杂环丁酮在四氢呋喃溶液中，在钠氢作用下，和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯反应，再加入1
‑
BOC
‑3‑
氮杂环丁酮反应生成化合物1；第二步，化合物1在二甲亚砜溶液中，在钠氢作用下，和三甲基碘化亚砜反应生成化合物2；
第三步，化合物2在二氯甲烷溶液中，和三氟乙酸室温反应生成化合物3；第四步，化合物3在二氧六环的水溶液中，室温下在碳酸钠作用下和Boc2O反应生成目标化合物4。合成线路如下：第一步，0℃反应4小时；第二步反应温度为10℃，反应时间5小时；第三步反应时间2小时；第四步二氧六环:水体积比=1:2，反应时间2小时。
[0006]本专利技术的有益效果是：本专利技术设计的合成线路是在现有技术的基础上进行的改进，主要有以下几大优势：1）本技术方案与现有技术方案采用的原料基本一样，价格差异不大，现有技术采用的磷酰基乙酸三乙酯，生成的中间体1
’
，在第二步反应条件下不稳定，极易水解，从而无法合环生成中间体2
’
，使得此步粗品收率仅有10%，整体收率6.5%。本技术方案采用的二乙基膦酰基乙酸叔丁酯，生成的中间体2，则很稳定，收率87%，整体收率43.1%，大大提高了收率，降低了成本。
[0007]2）现有技术的第2
‑
3步要过层析柱进行分离提纯，操作麻烦，效率也低。本技术方案每一步都是得到粗品直接投下一步，可通过结晶得到目标产物4纯品。并且现有技术只能做到克级，本技术方案可实现公斤级的生产，具有实用性价值。
附图说明
[0008]图1为本专利技术产物核磁图谱。
[0009]图2为本专利技术产物色谱图。
[0010]图3为本专利技术产物质谱图。
具体实施方式
[0011]实施例1：步骤1：向5升三口烧瓶中加入四氢呋喃（1500 mL）；0℃下加入钠氢（70 g， 1.75 mol）；滴
加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯（390g,1.546mol）+四氢呋喃（500mL）的溶液。加完0℃下搅拌0.5小时后，反应液中滴加1
‑
BOC
‑3‑
氮杂环丁酮（220g,1.286mol）+四氢呋喃（500mL）的溶液，加完体系自然至室温搅拌3.5小时，体系澄清。
[0012]反应体系倒入冰水中，加乙酸乙酯（500mL*2）萃取，有机相分离，用饱和食盐水（300ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干，得到无色油状液体，目标化合物1(420g,1.56mol,121%)。
[0013]步骤2：在5L三口烧瓶中加入二甲亚砜（2000mL），10℃下加入钠氢（95g，2.375mol），向反应瓶中分批加入三甲基碘化亚砜（500g,2.273mol），加完后搅拌1h。接着，10℃下向瓶中缓慢滴加化合物1(420g,1.56mol)与二甲亚砜（500mL）的溶液，1h加完后体系自然至室温搅拌3h。
[0014]反应体系倒入冰水中，加乙酸乙酯（500mL*2）萃取，,有机相分离，用饱和食盐水（300ml*2）洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干，得到无色油状液体，目标化合物2(385g,1.36mol,87.1%)。
[0015]步骤3：向5升三口烧瓶中加入化合物2（385g,1.36mol）和二氯甲烷（0.8L）；冰水浴下缓慢滴加TFA（1L），加完体系自然至室温搅拌2h。降温至0℃，反应液直接旋干，得到红棕色油状物，目标化合物3，直接投下一步。
[0016]步骤4：将步骤3得到的化合物3粗品用水（1L）溶解，二氯甲烷萃取二次，水相转入5升三口烧瓶中，加入碳酸钠调pH到8
‑
9，分批加入Boc2O（180g,0.825mol）+二氧六环（0.5L）溶液，加完体系室温搅拌2h。处理：体系加乙酸乙酯（500mL*2）萃取，有机相舍弃，水相柠檬酸调pH=3，加乙酸乙酯（500mL*2）萃取，用饱和食盐水（300ml*2）洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液旋干，得到黄油状液体，重结晶得到目标化合物4(128g,0.563mol,41.5%)1HNMR(400MHz,DMSO):12.34(s,1H),3.94
‑
3.88(m,4H),1.79
‑
1.76(m,1H),1.39(s,9H)，1.23
‑
1.08(m,2H),。LC
‑
MS(ESI):m/z226.1[M
‑
H]‑
；产物谱图见图1，图2和图3。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑
羧酸的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，1
‑
BOC
‑3‑
氮杂环丁酮在四氢呋喃溶液中，在钠氢作用下，和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯反应，再加入1
‑
BOC
‑3‑
氮杂环丁酮反应生成化合物1；第二步，化合物1在二甲亚砜溶液中，在钠氢作用下，和三甲基碘化亚砜反应生成化合物2；第三步，化合物2在二氯甲烷溶液中，和三氟乙酸室温反应生成化合物3；第四步，化合物3在二氧六环水溶液中，室温下在碳酸钠作用下和Boc2O反应生成目标化合物4；合成线路如下：。2.根据权利要求1所述的一种5
‑
Boc
‑5‑
氮杂螺[2.3]己烷
‑1‑
羧酸的合成方法， 其特征是：0℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，戴健，秦丽星，周志国，窦肖俊，
申请(专利权)人：上海吉尔多肽有限公司，
类型：发明
国别省市：