The present invention relates to a method for preparing N- (9- fluorene) carbonyl -O- tert butyl -L- tyrosine, and solves the problem of easy generation of enantiomer. The synthesis steps: (1) L-Tyr is dissolved in methanol solution, adding SOCl2 after refluxing, was about Tyr-OMe, HCl; (2) the Tyr-OMe HCl dissolved in aqueous solution, adding AcOEt and Na2CO3, and the Z-Cl reaction control system pH=7~10, Z-L-Tyr-OMe; (3) Z-L-Tyr-OMe is dissolved in CH2Cl2 in the solution, adding H2SO4 and isobutene, reaction at room temperature for 1-10 days, Z-L-Tyr (tBu) -OMe; (4) in the Z-L-Tyr (tBu) NaOH solution into the -OMe reaction of Z-L-Tyr (tBu); (5) Z-L-Tyr (tBu) dissolved in methanol, adding Pd/C into the hydrogen reaction of L-Tyr (tBu); (6) L-Tyr (tBu) dissolved in aqueous solution, adding Na2CO3, THF, reacted with Fmoc-osu, pH=8~10 control system, Fmoc-Tyr (tBu). The invention avoids the generation of enantiomers, and the citric acid is more stable as an acidified product, and the reaction process does not involve high temperature and high pressure reaction, and is suitable for mass production.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法,属于医药化工
技术介绍
在药物分子中因含有一个或多个不对称碳原子而使对映体之间具有不同的物理、化学、生理学和生物化学性质。在药物中手性对其生物应答关系,如药物在体内的吸收、转运、组织分配,与活性位点作用,代谢和消除都可能有重要影响。直接关系到药物的药理作用,临床效果、毒副作用、发挥药效时间和药效作用时间等。在现有技术中,N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸作为医药中间体,在合成过程易生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸,它具有毒副作用。N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸合成条件比较苛刻,单位产品能耗高,最终产品回收率低,因此,迫切需要一种产品成本低,不含对映体的高纯度产品。
技术实现思路
本专利技术提供一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法,解决目前合成过程中生成N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-D-酪氨酸的技术问题。为了实现本专利技术的目的,技术方案具体包括如下步骤:(1)、将L-Tyr(酪氨酸)溶解于甲醇溶液中,加入SOCl2(二氯亚砜)后回流反应,真空浓缩,获得固体Tyr-OMe·HCl(酪氨酸盐酸盐);(2)将步骤(1)获得的固体Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中,加入AcOEt(乙酸乙酯)和Na2CO3后,加入水,搅拌,加入Z-Cl(氯甲酸苄酯)进行反应,控制体系pH=7~10,获得溶液Z-L-Tyr-OMe(N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯) ...
【技术保护点】
一种N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸的制备方法,其特征是包括以下步骤:(1)、将L‑Tyr(酪氨酸)溶解于甲醇溶液中,加入SOCl2(二氯亚砜)后回流反应,真空浓缩,获得固体Tyr‑OMe·HCl(酪氨酸盐酸盐);(2)将步骤(1)获得的固体Tyr‑OMe·HCl溶解于水溶液中,加入AcOEt(乙酸乙酯)和Na2CO3后,加入水,搅拌,加入Z‑Cl(氯甲酸苄酯)进行反应,控制体系pH=7~10,获得溶液Z‑L‑Tyr‑OMe(N‑苄氧羰基‑L‑酪氨酸甲酯),加入酸化剂或缚酸剂调节pH,洗涤,加入无水硫酸钠,搅拌,干燥,过滤,浓缩至干,加入结晶剂,搅拌,结晶,获得结晶Z‑L‑Tyr‑OMe(N‑苄氧羰基‑L‑酪氨酸甲酯);(3)、将步骤(2)获得的结晶Z‑L‑Tyr‑OMe溶解于CH2Cl2溶液中,加入H2SO4和异丁烯,在常温下搅拌反应1~10天,获得溶液Z‑L‑Tyr(tBu)‑OMe(N‑苄氧羰基‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸甲酯);(4)、在步骤(3)获得的溶液Z‑L‑Tyr(tBu)‑OMe中加入皂化剂进行反应,真空浓缩,加入AcOEt,洗涤,加入酸化剂或缚酸剂调节pH ...
【技术特征摘要】
1.一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法,其特征是包括以下步骤:
(1)、将L-Tyr(酪氨酸)溶解于甲醇溶液中,加入SOCl2(二氯亚砜)后回流反应,真空浓缩,获得固体Tyr-OMe·HCl(酪氨酸盐酸盐);
(2)将步骤(1)获得的固体Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中,加入AcOEt(乙酸乙酯)和Na2CO3后,加入水,搅拌,加入Z-Cl(氯甲酸苄酯)进行反应,控制体系pH=7~10,获得溶液Z-L-Tyr-OMe(N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯),加入酸化剂或缚酸剂调节pH,洗涤,加入无水硫酸钠,搅拌,干燥,过滤,浓缩至干,加入结晶剂,搅拌,结晶,获得结晶Z-L-Tyr-OMe(N-苄氧羰基-L-酪氨酸甲酯);
(3)、将步骤(2)获得的结晶Z-L-Tyr-OMe溶解于CH2Cl2溶液中,加入H2SO4和异丁烯,在常温下搅拌反应1~10天,获得溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe(N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸甲酯);
(4)、在步骤(3)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入皂化剂进行反应,真空浓缩,加入AcOEt,洗涤,加入酸化剂或缚酸剂调节pH,再次洗涤,脱色,真空浓缩,加入甲醇和水,脱色,过滤,获得溶液Z-L-Tyr(tBu)(N-苄氧羰基-O-叔丁基-L-酪氨酸);
(5)、在步骤(4)获得的溶液Z-L-Tyr(tBu)中,加入Pd/C(钯/碳),通入氢气进行氢解反应,过滤,加入酸化剂或缚酸剂调节pH,真空浓缩,结晶,甩滤,获得结晶L-Tyr(tBu)(O-叔丁基-L-酪氨酸);
(6)、将步骤(5)获得的结晶L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中,加入THF(四氢呋喃),加入Na2CO3,搅拌,加入Fmoc-osu(9-芴甲氧羰基氯)进行反应,...
【专利技术属性】
技术研发人员:李万昌,冯旭斌,王俊,王佰国,田明成,王明东,
申请(专利权)人:四川什邡市三高生化实业有限公司,
类型:发明
国别省市:四川;51
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