一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学技术领域，具体涉及一种O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯及O‑叔丁基‑L‑丝氨酸水溶液的制备方法，包括以下步骤：(a)向反应容器中加入L‑丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl

【技术实现步骤摘要】
一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法本申请是申请日为2018年09月25日、申请号为201811116476.6、专利技术名称为《一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法》的分案申请。
本专利技术涉及医药化学
，尤其涉及一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法。
技术介绍
目前关于N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，在制备工艺上步骤较多，从而会导致N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的的制备成本较高，同时制备时间也较长，采用传统的合成制备路线会导致原合成工艺中极易消旋，光学纯度不高，工艺参数不易控制；在合成制备过程中由于存在多个步骤，从而容易导致在制备过程中容易产生较多杂质，给后续的提纯除杂工作增加了负担，导致制备成本增加；传统的制备N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的方法最终生成的产品还存在纯度不高的问题，单杂在0.3％左右，产品干燥困难，水份很难干燥至1％以下。
技术实现思路
本专利技术的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，本专利技术的制备方法较现有技术中的制备方法简单，所制得的产品光学纯度高，HPLC纯度可达到99.9％，单杂小于0.1％。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：包括以下步骤，(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯；(c)将上述步骤(b)的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液；(d)向上述步骤(c)制备的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入有机溶剂和Na2CO3，搅拌均匀，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至8-10，反应结束后，萃取分离，得到N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。进一步的，在所述步骤(a)中，所述催化剂为HClO4、H2SO4中的一种或是两种的混合物。进一步的，在所述步骤(c)中，所述的碱液为质量分数20～40％的NaOH溶液，皂化反应的温度为20℃～40℃。进一步的，在所述步骤(b)中，还包括浓缩所述O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯：调节O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的溶液的pH值至8～9，静置分层，用NaOH和NaCl的混合溶液洗涤有机层，浓缩有机层，其中，混合溶液中NaOH的质量分数为2％。进一步的，在所述步骤(d)中，所述萃取分离包括，待反应完成后，静置分层，加入乙酸乙酯萃取，用NaCl洗涤有机层，无水Na2SO4干燥有机层，过滤除去Na2SO4，有机层在负压、热水加热条件下浓缩，向浓缩后的有机层加入石油醚，搅拌结晶，甩滤，得无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸；将上述无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸溶解在50-70℃的二氧六环中，向溶液体系中加入正己烷，降温结晶，得针状晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。进一步的，在所述步骤(a)中，所述L-丝氨酸与所述SOCl2物质的量之比为1:1.2～1.5。进一步的，所述步骤(b)中O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯与所述步骤(d)中芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的质量份数之比为1:1.0～1.2。进一步的，所述步骤(b)中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:14～20。进一步的，所述的无晶型N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸与所述二氧六环的质量份数之比为1:3～5。由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法中，采用L-丝氨酸、甲醇和SOCl2作为原料，通过回流反应，制备L-丝氨酸甲酯盐酸盐；反应均在液相中进行，安全无污染；L-丝氨酸甲酯盐酸盐与醋酸丁酯制备得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯，再通过皂化后得得到O-叔丁基-L-丝氨酸，O-叔丁基-L-丝氨酸和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在溶剂中反应的最终的产物，本专利技术的制备方法简单，工艺步骤少，在制备过程中使用到的溶剂毒性小、价格低廉、易回收等优点；并且本专利技术中涉及到的反应，均是在较温和的条件下进行的，不涉及到高温高压，降低了对生产设备的要求，应用范围广泛。为了解决上述技术问题，本专利技术还提供了一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法，本专利技术的制备方法安全性高，不需要将反应温度控制在-5℃以下，在室温下即可制备得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在室温、搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯。优选的，步骤(a)中，所述L-丝氨酸与所述SOCl2物质的量之比为1:(1.2～1.5)。优选的，步骤(a)中，所述浓缩在30℃或40℃、负压条件下进行。优选的，步骤(b)中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:(14～20)。优选的，步骤(b)中，所述催化剂为HClO4、H2SO4中的一种或是两种的混合物。优选的，步骤(b)中，所述催化剂为HClO4和H2SO4的混合物；所述混合物中HClO4和H2SO4的质量比为50:10、52:12或25:5。优选的，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐和HClO4和H2SO4的质量比为29:50:10、29:52:12或15:25:5。优选的，在所述步骤(b)中，所述反应后还包括浓缩反应产物，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯，所述反应产物为O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯溶液，所述浓缩为：调节O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯溶液的pH值至8～9，静置分层，用NaOH和NaCl的混合溶液洗涤，浓缩所得有机层；所述混合溶液中NaOH的质量分数为2％。优选的，所述浓缩所得有机层后还包括干燥。本专利技术提供了一种O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，包括以下步骤：将上述技术方案所述制备方法制备得到的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯加入到碱液中，进行皂化反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液；优选的，所述碱液为质量分数20～40％的NaOH水溶液；所述皂化反应的温度为20～40℃。本专利技术提供了一种O-叔丁基-L-丝氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl

【技术特征摘要】
1.一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在室温、搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述L-丝氨酸与所述SOCl2物质的量之比为1:(1.2～1.5)。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述浓缩在30℃或40℃、负压条件下进行。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述L-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:(14～20)。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述催化剂为HClO4、H2SO4中的一种或是两种的混合物。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李万昌，冯旭斌，王俊，田明成，文浪，梁松，王佰国，
申请(专利权)人：四川什邡市三高生化实业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51