包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法技术

本发明专利技术涉及高纯度坎格雷洛、包含高纯度坎格雷洛作为活性成分的药物制剂、用于制备这样的化合物和制剂的方法、和在血小板活化和聚集的抑制中使用所述药物制剂的方法。

Pharmaceutical formulations containing high purity cangrelor and methods of making and using them

The invention relates to a high purity, high purity cangrelor contains cangrelor as pharmaceutical preparation, method for preparing such compounds and formulations, and methods of using the drug in the inhibition of platelet activation and aggregation of active ingredients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含高纯度坎格雷洛的药物制剂以及制备和使用它们的方法
本专利技术一般地涉及包含高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐作为活性成分的药物制剂，涉及用于制备这样的药物制剂的方法，其中一致地达到并维持低杂质水平，并涉及在血小板活化和聚集的抑制中使用所述药物制剂的方法。
技术介绍
血小板活化和聚集的抑制或抗血小板疗法已经被认为是指以常规抗凝血疗法不能实现的方式影响凝血和炎症(Bhatt,D.L.；Topol,E.J.NatRevDrugDisc2003,2,15-28)。这样，血小板活化和聚集的抑制剂是这样的物质：其在经皮冠状动脉介入疗法(PCI)和其它置管技术中是有用的，以便减轻出血并发症，并且在急性冠状动脉综合征(ACS)和一般凝血障碍的治疗中是有用的。一类抗血小板剂是P2Y12受体的抑制剂，即一种G-蛋白偶联的嘌呤型受体，其为血小板活化的一种重要组分(Dorsam,R.T.；Kunapuli,S.P.JClinInvest2003,113,340-345)。具体地，坎格雷洛([二氯-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-(2-甲基硫烷基乙基氨基)-2-(3,3,3-三氟丙基硫烷基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧基-羟基磷酰基]甲基]膦酸；N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的混合单(酸酐))是P2Y12受体的一种可逆抑制剂，其处于关于它在PCI中的潜在应用的临床评价下。坎格雷洛(也被称作ARC69931MX)是腺苷三磷酸(ATP)的一种合成类似物和P2Y12受体的一种有效拮抗剂，具有9.35的pIC50(Chattaraj,S.C.CurrOpinInvestigDrugs2001,2,250-55；Diaz-Ricart,M.DrugsFuture2008,33,101-110；美国专利号5,721,219和美国专利号5,955,447)。它正在被开发为钠盐。考虑到坎格雷洛的医学和治疗用途，包含坎格雷洛的药物制剂必须维持高纯度水平。包含坎格雷洛的制剂是混合制剂(compoundedformulation)，例如，坎格雷洛在它的合成之后经历配混工艺(compoundingprocess)，使得它对于医学和治疗用途而言是有用的和稳定的。该配混工艺通常包括在溶液中将药物与赋形剂混合，随后无菌过滤并冷冻干燥。在合成和配混工艺过程中可能产生杂质，例如，但是非排它地，二氯亚甲基双膦酸、N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸(在坎格雷洛上的二氯亚甲基二膦酸酯(biphosphonate)基的水解产物)、它与二氯亚甲基双膦酸的双(酸酐)、N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]-5'-腺苷酸单与二氯亚甲基双膦酸的酸酐和2-(3,3,3-三氟丙基硫基)-N-(2-(甲硫基)乙基)-腺嘌呤和其它。这些化合物用它们的中性形式表示，但是通常作为盐存在。已经开发了使坎格雷洛合成过程中的杂质产生最小化的方法。但是，在配混工艺过程中产生的杂质仍然是有问题的。已经证实，多种配混工艺可以产生其中显著比例的坎格雷洛已经被降解的制剂，这可能不仅影响产品稳定性和贮存期限，而且最终影响在给患者施用过程中控制剂量的能力。另外，因为尚未在临床场合评价降解产物的药理学影响，所以关键是将它们维持至这样的水平：其为或低于在临床评价中使用的水平。因此，需要开发用于配制坎格雷洛的配混工艺，其一致地产生具有低杂质水平的制剂。本文中公开的专利技术满足了以下需要：包含高纯度坎格雷洛作为活性成分的药物制剂和用于生产它们的方法，其中一致地达到并维持低杂质水平。
技术实现思路
本专利技术涉及(i)高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐，(ii)药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其一种或多种盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，(iii)用于制备这样的化合物和制剂的方法，和(iv)关于在血小板活化和聚集的抑制中使用化合物和药物制剂的方法。因而，在一个实施方案中，本专利技术涉及高纯度坎格雷洛或其盐。高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量(即，高纯度坎格雷洛包括(i)坎格雷洛和(ii)不超过坎格雷洛和降解物的组合的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物)。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本专利技术的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本专利技术的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。在该实施方案的某些方面，将所述高纯度坎格雷洛贮存在密封容器内的化学惰性的干燥气体中。当存在时，所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。在该实施方案的某些方面，将所述高纯度坎格雷洛贮存在有塞子的密封干燥容器中，其中其部件被充分干燥以使向坎格雷洛的水分转移最小化。在特定方面，所述有塞子的密封干燥容器是塞有塞子的冷冻干燥瓶，所述塞子经干燥以使它自身的水分水平最小化。在第二个实施方案中，本专利技术涉及一种药物制剂，其包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。高纯度坎格雷洛是这样的坎格雷洛：其具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量。坎格雷洛选定水解和氧化降解物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E。因而，在该实施方案的一个方面，本专利技术的高纯度坎格雷洛具有小于所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在其它方面，本专利技术的高纯度坎格雷洛具有小于约1.4重量％、小于约1.3重量％、小于约1.2重量％或小于约1.0重量％的杂质A、B、C、D和E的组合杂质水平。在另一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A的量小于约0.5重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质B的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质C的量小于约0.3重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质D的量小于约0.2重量％，和/或在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质E的量小于约0.5重量％，相对于所述高纯度坎格雷洛而言。在一个方面，在所述高纯度坎格雷洛中存在的杂质A和D的量各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。在该实施方案的某些方面，所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。当存在时，所述多元醇是选自甘露本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过包括以下步骤的方法制备的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.14 US 62/103,1361.通过包括以下步骤的方法制备的药物制剂，所述药物制剂包含作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将一种或多种药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.3重量％。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述杂质A的量小于约所述高纯度坎格雷洛的0.5重量％，存在的杂质B的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，所述杂质C的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.3重量％，所述杂质D的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.2重量％，且所述杂质E的量小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述杂质A和D的最大杂质水平各自小于所述高纯度坎格雷洛的约0.5重量％。5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中(c)的除去所述溶剂是通过冷冻干燥。6.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述(b)的混合在没有光存在下进行，或在氮气下进行，或在二者下进行。7.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包括在(b)的混合之后和所述溶剂的除去之前将所述第二溶液灭菌。8.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是多元醇。9.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述药学上可接受的赋形剂是甘露醇和山梨醇。10.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述溶剂是水。11.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述pH调节剂选自：乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠和硼酸钠。12.密封容器，所述密封容器含有在化学惰性的干燥气体下的根据权利要求1所述的药物制剂。13.根据权利要求12所述的密封容器，其中所述化学惰性的干燥气体是氮气或氩气。14.通过包括以下步骤的方法制备的药物制剂，所述药物制剂由作为活性成分的高纯度坎格雷洛或其盐和作为药学上可接受的赋形剂的甘露醇和/或山梨醇组成：(a)将坎格雷洛或其盐溶解在溶剂中以形成第一溶液；(b)将pH调节剂与所述第一溶液混合以形成第二溶液，其中所述第二溶液的pH是在约7.0至9.5之间；和(c)在其中达到小于约2.0重量％的水分水平的条件下，从所述第二溶液除去所述溶剂以产生高纯度坎格雷洛或其盐，其中将所述药学上可接受的赋形剂加入所述第一溶液中、或加入所述第二溶液中、或加入二者中，其中所述高纯度坎格雷洛或其盐具有不超过所述高纯度坎格雷洛的约1.5重量％的坎格雷洛选定水解和氧化降解物的组合总量，且其中所述选定水解和氧化降解物是选自杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E的一个或多个成员。15.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·杜塔，A·拉法法尔，M·丁，R·莫斯拉姆，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT