三乙酰基‑3‑羟基苯基腺苷在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了式(Ⅰ)所示的三乙酰基‑3‑羟基苯基腺苷在预防或者治疗非酒精性脂肪肝中的应用。所述三乙酰基‑3羟基苯基腺苷能够明显降低血清AST、ALT及TG水平，显著改善肝功能，减轻脂肪肝程度，在预防或者治疗非酒精性脂肪肝方面具有显著疗效、毒副作用小。

Triacetyl 3 hydroxyphenyl adenosine in preparation for preventing or treating application of nonalcoholic fatty liver disease in medicine

The invention discloses a formula (I) three acetyl shown 3 hydroxylphenyl adenosine application in prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver disease. The three 3 hydroxy phenyl acetyl adenosine can significantly reduce serum AST, ALT and TG levels, improve liver function, reduce the degree of fatty liver, and has remarkable curative effect in the prevention or treatment of nonalcoholic fatty liver toxicity.

【技术实现步骤摘要】
三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用
本专利技术涉及三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及含有其的药物组合物在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，属于医药

技术介绍
非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的损伤肝的病因所致的以肝实质细胞损伤和脂肪蓄积为特征的一组临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。其组成包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝纤维化、非酒精性脂肪性肝硬化及其相关的肝癌(HCC)等。随着我国经济发展，人们饮食的内容和时间有较大的改变，非酒精性脂肪肝发病率不断提高，并呈低龄化趋势，成为严重威胁人类身心健康的常见疾病。NAFLD的确切发病机制目前尚不清楚，较为公认的是“二次打击”学说，在该学说的两个阶段中首次打击是由于高脂饮食摄入过多而分解量下降，造成脂质沉积，形成单纯性脂肪肝。在二次打击中IR可减弱和破坏胰岛素对脂肪代谢的调节作用，增加脂质溶解，提高游离脂肪酸(nonesterifiedfreefattyacid,FFA)浓度，促进肝脏对血中FFA的摄取。氧化应激与脂质过氧化损伤在脂肪肝的形成和发展过程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打击进一步发展的重要因素。线粒体是细胞的呼吸器官，活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)生成增多损伤线粒体，进一步加重肝脏的脂质蓄积。并且氧应激产生的自由基导致脂质过氧化(lipidperoxidation,LPO)的损害反应，形成一系列脂质自由基及降解产物-丙二醛(malondialdehyde,MDA)，同事破坏生物膜的结构与功能，使细胞膜通透性增加，细胞色素C流出，启动细胞凋亡程序，最后导致肝纤维化、肝硬化，甚至进展为肝癌。目前仍缺乏特效药物，常用的他汀类、贝特类等降血脂药物，疗效欠佳，毒副作用较大。三乙酰基-3-羟基苯基腺苷(专利号ZL200980101131.6，公告号CN101874036B，公告日2012.01.25)是中国医学科学院药物研究所在虫草素衍生物中筛选出具有显著调血脂活性的新结构类型化合物，并且毒副作用小、药代动力学良好等特征，目前处于临床前研究阶段。目前尚无该化合物在预防或者治疗非酒精性脂肪肝中应用的报道。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供化合物三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其药物组合物在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。为解决本专利技术的技术问题，提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了式(I)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其药学上可接受的盐在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用所述的非酒精性脂肪肝为高能量饮食引起的脂肪肝，本专利技术所述的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷治疗非酒精性脂肪肝是其能够明显降低血清AST、ALT及TG水平，显著改善脂肪肝金黄地鼠肝功能，减轻脂肪肝程度，从而预防或者治疗非酒精性脂肪肝。本专利技术技术方案的第二方面是提供一种药物组合物在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用，其特征在于，所述的药物组合物包含式(Ⅰ)所述的三乙酰基-3-羟基-苯基腺苷及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂和注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本专利技术化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本专利技术化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以使液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。优选的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。本专利技术化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本专利技术化合物制成片剂、可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本专利技术化合物先与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本专利技术化合物的胶囊剂。为将本专利技术化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物做溶剂加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助流剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可以加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本专利技术的药物或者药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本专利技术化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本专利技术的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。当本专利技术的化本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(Ⅰ)所示的三乙酰基‑3‑羟基苯基腺苷及其药学上可接受的盐在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，

【技术特征摘要】
2015.12.31 CN 20151103419901.如式(Ⅰ)所示的三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其药学上可接受的盐在制备预防或者治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的非酒精性脂肪肝为高能量饮食引起的脂肪肝。3.一种药物组合物在制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海波，史会杰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11