赛灵克斯的多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及由结构式I表示的化合物的结晶形式，以及包括本文所述的由结构式I表示的化合物的结晶形式的组合物。可以将具有结构式I的化合物的结晶形式和包括本文提供的具有结构式I的化合物的结晶形式的组合物，特别是单个结晶形式A掺入到药物组合物中，该药物组合物可以用于治疗与CRM1活性相关的各种紊乱(包括癌症)。本文还描述了用于制备具有结构式I的化合物及其单个结晶形式的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赛灵克斯的多晶型物相关申请本申请要求于2014年8月15日提交的美国临时申请号62/038069的权益。将上述申请的全部传授内容通过引用结合在此。专利技术背景国际公开号WO2013/019548描述了指示针对染色体区域稳定蛋白1(CRM1，也称为输出蛋白1或XPO1)具有抑制性活性的，并且在与CRM1活性相关的紊乱(比如，癌症)的治疗中有用的一系列化合物。(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡嗪-2-基)丙烯酰肼(也称为赛灵克斯(Selinexor))是国际公开号WO2013/019548中所披露的化合物之一。赛灵克斯具有在结构式I中示出的化学结构：化合物的固体形式在药物组合物的配制品中可以是重要的。例如，化合物的结晶形式和无定形形式可以具有涉及它们在药物组合物中使用的适合性的不同物理性质(例如，稳定性、溶解速率、密度等)。物理性质的不同还可以影响结晶或无定形形式的有用性，例如，作为合成适合用于药物组合物中的形式的中间体。需要热力学稳定并且适合用于药物组合物(例如，是易于溶解、表现出良好的流动性、具有期望的粒度分布以及良好的化学稳定性)中的赛灵克斯的结晶形式。还需要具有使得以高产量和高纯度生产赛灵克斯用于药物组合物的物理性质的赛灵克斯的结晶形式。专利技术概述本专利技术涉及赛灵克斯的结晶形式，以及包括在此描述的赛灵克斯的结晶形式的组合物。赛灵克斯具有在结构式I中示出的化学结构：并且在此也被称为KG8。在一个实施例中，提供了由结构式I表示的化合物的单个结晶形式，其中该单个结晶形式是形式A。在此实施例中，单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。单个结晶形式A是在此描述的形式中热力学最稳定的。在另一个实施例中，提供了由结构式I表示的化合物的单个结晶形式，其中该单个结晶形式是形式D。在此实施例中，单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。当在形式A的制备中被用作中间体时，形式D是特别有利的，这是因为它产生了用于高产量和高纯度的赛灵克斯的独特能力。在又另一个实施例中，提供了由结构式I表示的化合物的单个结晶形式，其中该单个结晶形式是形式B。在此实施例中，单个结晶形式B由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。在另一个实施例中，提供了由结构式I表示的化合物的单个结晶形式，其中该单个结晶形式是形式C。在此实施例中，单个结晶形式C由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。另一个实施例是一种组合物，该组合物包括由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的颗粒，其中该单个结晶形式是形式A。单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。在一些实施例中，该组合物的颗粒具有由100微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。在一些实施例中，该组合物的颗粒具有由70微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。另一个实施例是一种药物组合物，该药物组合物包括一种组合物，该组合物包括具有结构式I的化合物的单个结晶形式A的颗粒和药学上可接受的载体。单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。在一些实施例中，该组合物的颗粒具有由100微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。在一些实施例中，该组合物的颗粒具有由70微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。该药物组合物可以用于针对治疗与CRM1活性相关的紊乱(例如，癌症)或针对对其有需要的受试者中促进伤口愈合的方法。该方法包括给予对其有需要的受试者治疗有效量的该药物组合物。一个实施例是一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法，其中该单个结晶形式是形式A。单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。该方法包括将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种单个结晶形式的混合物悬浮在异丙醇或异丙醇和水的混合物中，以形成浆液；将该浆液加热至低于或等于约70℃的温度，以形成二次浆液或溶液；将该二次浆液或该溶液冷却，并且向该二次浆液或该溶液中添加水，从而形成具有结构式I的化合物的结晶形式A的固体颗粒；并且将该结晶形式A的固体颗粒进行分离。单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。单个结晶形式B由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。单个结晶形式C由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线衍射峰来表征。另一个实施例是一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法，其中该单个结晶形式是形式A。单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。该方法包括将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种单个结晶形式的混合物悬浮在异丙醇或异丙醇和水的混合物中，以形成浆液；将该浆液加热至低于或等于约70℃的温度，以形成二次浆液或溶液；向该二次浆液或该溶液中添加水，并且将该二次浆液或该溶液冷却，从而形成具有结构式I的化合物的结晶形式A的固体颗粒；并且将该结晶形式A的固体颗粒进行分离。单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。单个结晶形式B由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。单个结晶形式C由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线衍射峰来表征。另一个实施例是一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法，其中该单个结晶形式是形式A。单个结晶形式A由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。该方法包括将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的结晶形式的混合物进行加热，并且诱导结晶形式A的固体颗粒的形成；或将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的结晶形式的混合物在溶剂系统中进行熟化，并且诱导结晶形式A的固体颗粒的形成；或将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的结晶形式的混合物进行干燥，从而形成结晶形式A的固体颗粒；或前述的任何组合；并且将该结晶形式A的固体颗粒进行分离。又另一个实施例是一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法，其中该单个结晶形式是形式D。单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，包括由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的颗粒：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.15 US 62/038,0691.一种组合物，包括由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的颗粒：其中该单个结晶形式是形式A并且由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征；并且这些颗粒具有由100微米或更小的d(0.9)表征的单峰粒度分布。2.如权利要求1所述的组合物，其中该单峰粒度分布由70微米或更小的d(0.9)来表征。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中该结晶形式由在4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。4.如权利要求3所述的组合物，其中该结晶形式是由在4.4°、19.9°、20.3°、21.3°、22.0°、23.5°和25.0°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。5.如权利要求4所述的组合物，其中该结晶形式是由在4.4°、13.1°、15.8°、18.2°、19.9°、20.3°、21.3°、22.0°、23.5°、23.7°、25.0°、27.0°、28.3°和28.5°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。6.如权利要求1或2所述的组合物，其中该结晶形式由与在图1A中描述的基本上一致的X射线粉末衍射图来表征。7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中该结晶形式进一步由包括在179℃处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图来表征。8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由从10微米至100微米的d(0.9)来表征的粒度分布。9.如权利要求8所述的组合物，其中这些颗粒具有由从25微米至100微米的d(0.9)来表征的粒度分布。10.如权利要求9所述的组合物，其中这些颗粒具有由从60微米至100微米的d(0.9)来表征的粒度分布。11.如权利要求9所述的组合物，其中这些颗粒具有由从10微米至70微米的d(0.9)来表征的粒度分布。12.如权利要求9所述的组合物，其中这些颗粒具有由从25微米至70微米的d(0.9)来表征的粒度分布。13.如权利要求9所述的组合物，其中这些颗粒具有由从60微米至70微米的d(0.9)来表征的粒度分布。14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由从10微米至35微米的d(0.5)来表征的粒度分布。15.如权利要求14所述的组合物，其中这些颗粒具有由从15微米至30微米的d(0.5)来表征的粒度分布。16.如权利要求15所述的组合物，其中这些颗粒具有由从25微米至30微米的d(0.5)来表征的粒度分布。17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由5微米或更大的d(0.1)来表征的粒度分布。18.如权利要求17所述的组合物，其中这些颗粒具有由大于10微米的d(0.1)来表征的粒度分布。19.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由从5微米至15微米的d(0.1)来表征的粒度分布。20.如权利要求19所述的组合物，其中这些颗粒具有由从10微米至15微米的d(0.1)来表征的粒度分布。21.如权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有正态粒度分布。22.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由10或更小的d(0.9):d(0.1)比率来表征的粒度分布。23.如权利要求22所述的组合物，由7.5或更小的d(0.9):d(0.1)的比率来表征。24.如权利要求23所述的组合物，由6或更小的d(0.9):d(0.1)的比率来表征。25.如权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由从2至10的d(0.9):d(0.1)的比率来表征的粒度分布。26.如权利要求25所述的组合物，由从5至7.5的d(0.9):d(0.1)的比率来表征。27.如权利要求26所述的组合物，由从5至6的d(0.9):d(0.1)的比率来表征。28.如权利要求1-27中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由4.5或更小的d(0.9):d(0.5)比率来表征的粒度分布。29.如权利要求28所述的组合物，由3或更小的d(0.9):d(0.5)比率来表征。30.如权利要求1-29中任一项所述的组合物，其中这些颗粒具有由从1.5至4.5的d(0.9):d(0.5)比率来表征的粒度分布。31.如权利要求30所述的组合物，由从2至3的d(0.9):d(0.5)比率来表征。32.一种药物组合物，包括如权利要求1-31中任一项所述的组合物以及药学上可接受的载体。33.一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求32所述的药物组合物。34.如权利要求33所述的方法，其中该紊乱是增生性紊乱、癌症、炎症性紊乱、自身免疫性紊乱、病毒感染、眼科紊乱、神经退行性紊乱、异常组织生长紊乱、与食物摄取有关的紊乱、变应性紊乱或呼吸紊乱。35.如权利要求34所述的方法，其中该紊乱是癌症。36.一种用于促进对其有需要的受试者的伤口愈合的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求32所述的药物组合物。37.一种由结构式I表示的化合物的单个结晶形式：其中该单个结晶形式是形式D并且由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。38.如权利要求37所述的单个结晶形式，由在3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。39.如权利要求38所述的单个结晶形式，由在3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、18.3°、19.2°和21.9°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。40.如权利要求39所述的单个结晶形式，由3.7°、7.3°、9.7°、10.9°、11.1°、18.3°、19.2°、19.5°、20.6°和21.9°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。41.如权利要求37所述的单个结晶形式，由与在图2A中描述的基本上一致的X射线粉末衍射图来表征。42.如权利要求37-41中任一项所述的单个结晶形式，其中该具有结构式I的化合物呈溶剂化物的形式。43.如权利要求42所述的单个结晶形式，其中该溶剂化物是乙腈溶剂化物。44.如权利要求42或43所述的单个结晶形式，其中该溶剂化物包括从约0.5摩尔当量至约1.5摩尔当量的溶质/摩尔当量的该具有结构式I的化合物。45.如权利要求44所述的单个结晶形式，其中该溶剂化物包括约一摩尔当量的溶质/摩尔当量的该具有结构式I的化合物。46.一种由结构式I表示的化合物的单个结晶形式：其中该单个结晶形式是形式C并且由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。47.如权利要求46所述的单个结晶形式，由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。48.如权利要求47所述的单个结晶形式，由选自3.7°、11.2°、17.7°、12.1°、18.6°、19.7°、21.2°和22.2°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。49.如权利要求46所述的单个结晶形式，由与在图4A中描述的基本上一致的X射线粉末衍射图来表征。50.一种由结构式I表示的化合物的单个结晶形式：其中该单个结晶形式是形式B并且由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征。51.如权利要求50所述的单个结晶形式，由9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。52.如权利要求51所述的单个结晶形式，由9.4°、11.1°、16.5°、18.3°、18.8°、20.2°和20.8°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。53.如权利要求52所述的单个结晶形式，由8.1°、9.4°、11.1°、13.8°、16.5°、18.3°、18.8°、20.2°和20.8°的2θ角处的X射线粉末衍射峰来表征。54.如权利要求50所述的单个结晶形式，由与在图3A中描述的基本上一致的X射线粉末衍射图来表征。55.一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法：其中该单个结晶形式是形式A并且由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，该方法包括：(a)将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D的混合物在异丙醇或异丙醇和水的混合物中悬浮以形成浆液，其中单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，单个结晶形式B由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，并且单个结晶形式C由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线衍射峰来表征；(b)将该浆液加热至低于或等于约70℃的温度，以形成二次浆液或溶液；(c)将该二次浆液或该溶液冷却，并且向该二次浆液或该溶液中添加水，从而形成具有结构式I的化合物的结晶形式A的固体颗粒；并且(d)将结晶形式A的固体颗粒进行分离，从而制备包括具有结构式I的化合物的单个结晶形式A的颗粒的组合物。56.一种制备由结构式I表示的化合物的单个结晶形式的方法：其中该单个结晶形式是形式A并且由选自4.4°、19.9°、21.3°和22.0°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，该方法包括：(a)将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D，或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的单个结晶B、C或D的混合物在异丙醇或异丙醇和水的混合物中悬浮以形成浆液，其中单个结晶形式D由选自3.7°、7.3°、10.9°、18.3°和21.9°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，单个结晶形式B由选自9.4°、11.1°、16.5°、18.3°和18.8°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰来表征，以及单个结晶形式C由选自3.7°、11.2°、12.1°和18.6°的2θ角处的至少三个X射线衍射峰来表征；(b)将该浆液加热至低于或等于约70℃的温度，以形成二次浆液或溶液；(c)向该二次浆液或该溶液中添加水，并且将该二次浆液或该溶液冷却，从而形成具有结构式I的化合物的结晶形式A的固体颗粒；并且(d)将结晶形式A的固体颗粒进行分离，从而制备包括具有结构式I的化合物的单个结晶形式A的颗粒的组合物。57.如权利要求55或56所述的方法，其中这些固体颗粒具有由100微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。58.如权利要求55或56所述的方法，其中这些固体颗粒具有由70微米或更小的d(0.9)来表征的单峰粒度分布。59.如权利要求55-58中任一项所述的方法，其中将具有结构式I的化合物的单个结晶形式B、C或D或包括两种或更多种具有结构式I的化合物的单个结晶形式的混合物悬浮在步骤(a)中的异丙醇和水的混合物中。60...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·C·奥斯塔德，D·G·罗伊，
申请(专利权)人：卡尔约药物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US