含酰肼的核运输调节剂及其用途制造技术

总体上，本发明专利技术涉及核运输调节剂，例如CRM1抑制剂，并且更具体地涉及一种由结构式(I)代表的化合物：

Nuclear transport regulators containing hydrazide and their applications

【技术实现步骤摘要】
含酰肼的核运输调节剂及其用途本申请是申请日为2012年7月26日、申请号为201610414957.X、名称为“含酰肼的核运输调节剂及其用途”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求于2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,428，2011年7月29日提交的美国临时申请号61/513,432，2012年3月13日提交的美国临时申请号61/610,178，2012年6月1日提交的美国临时申请号61/654,651，以及2012年5月31号提交的美国临时申请号61/653,588的权益。通过引用以其全文将以上申请的内容结合在此。专利技术背景大多数主要的人类实体及血液系统恶性肿瘤的细胞呈现出多种致瘤蛋白、肿瘤抑制蛋白、及细胞周期调控因子的异常的细胞定位(Cronshaw(克朗萧)等人，2004，Falini(富里尼)等人2006)。例如，某些p53突变可导致细胞基质定位，而非细胞核定位。这导致了正常生长调控的缺失，尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中，野生型p53被隔离在细胞质细胞质中或被迅速降解，再次导致该野生型p53的抑制剂功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的细胞核定位的恢复，可使肿瘤细胞的一些特性正常化(Cai(蔡)等人，2008；Hoshino(星野)等人，2008；Lain(莱恩)等人，1999a；Lain(莱恩)等人，1999b；Smart(斯马特)等人，1999)，可恢复癌细胞对DNA损伤试剂的敏感度(Cai(蔡)等人，2008)，可导致长成的肿瘤的退化(Sharpless(沙普利斯)&DePinho(迪非欧)2007，Xue(薛)等人，2007)。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头(forkhead)(Turner(特纳)和Sullivan(苏利文)2008)和c-Abl(Vignari(魏格纳瑞)和Wang(王)2001)中也获得了类似的数据。此外，一些肿瘤抑制因子和生长调控蛋白的异常定位可能与自身免疫性疾病的发病机理有关(Davis(戴维斯)2007,Nakahara(中原)2009)。CRM1抑制可在家族性癌症综合征中提供特别有意义的应用(例如，由一个p53等位基因缺失引起的Li-Fraumeni(李-佛美尼)综合征、BRCA1或BRCA2癌症综合征)，其中特异的肿瘤抑制蛋白(TSP)被清除或具有功能障碍，并且其中通过系统的(或局部的)CRM1抑制因子的给予实现的TSP水平的提高能够帮助恢复正常的肿瘤抑制功能。特异的蛋白和RNA由特异的转运分子输入或输出细胞核，若它们将分子输入细胞核，则这被分类为输入蛋白，若它们将分子输出细胞核，则被分类为输出蛋白(Terry(特里)等人，2007；Sorokin(索罗金)等人2007)。被输入或输出细胞核的蛋白质包含核输入/定位(NLS)或核输出(NES)序列，使它们与相关的转运因子相互作用。染色体区域稳定蛋白1(Crm1或CRM1)，也称作输出蛋白-1或Xpo1，为主要的输出蛋白。根据报道，在几种肿瘤中Crm1过表达，这些肿瘤包括人类卵巢癌(Noske(诺斯克)等人，2008)、宫颈癌(vanderWatt(范德瓦)等人，2009)、胰腺癌(Huang(黄)等人，2009)、肝癌(Pascale(帕斯卡莱)等人，2005)、及成骨肉瘤(Yao((姚)等人，2009)，并且Crm1的过表达独立的与这些肿瘤类型的贫乏的临床结果相互关联。Crm1的抑制阻断肿瘤抑制蛋白和/或生长调控因子如p53、c-Abl、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KLF5、HDAC4、HDAC5或叉头蛋白(如FOXO3a)的核输出，该核输出与基因表达、细胞增殖、血管生成、和表现遗传相关。有结果表明Crm1抑制因子可诱导癌细胞的凋亡，甚至是在致癌激活信号或生长激励信号存在的情况下，而不影响正常的(未被转化的)细胞。大多数关于Crm1抑制的研究应用了天然产物Crm1抑制因子来普霉素B(LMB)。LMB本身对肿瘤细胞具有很高的毒性，但因显著的胃肠毒性很难被动物(Roberts(罗伯茨)等人，1986)和人(Newlands(纽兰兹)等人，1996)接受。衍生LMB来改善类药特性可得到既可保留抗肿瘤活性也又可被动物肿瘤模型更好的耐受的化合物(Yang(杨)等人，2007,Yang(杨)等人，2008,Mutka(穆特卡)等人，2009)。因此，核输出抑制因子对肿瘤性疾病及其他增生性疾病可具有有益效果。除肿瘤抑制蛋白外，Crm1还输出若干与很多炎性过程相关的关键蛋白。这些蛋白包括IkB、NF-kB、Cox-2、RXRα、Commd1、HIF1、HMGB1、FOXO、FOXP以及其他。因为能够引发免疫球蛋白k(kappa)基因的表达而得名的核因子kB(NF-kB/rel)族的转录激活因子，可调控各种与炎症、增殖、免疫与细胞生存相关的基因的mRNA的表达。在基本情况下，一个称为IkB的NF-kB蛋白抑制因子，在核内与NF-kB结合，且IkB-NF-kB复合物使NF-kB的转录功能失活。在炎症刺激的应答中，IkB从IkB-NF-kB复合物中解离，释放NF-kB，同时恢复其潜在的转录活性。很多激活NF-kB的信号就是通过靶向IkB蛋白水解来做到这些的(IkB的磷酸化可“标记”它进行泛素化并且然后蛋白水解)。核IkBa-NF-kB复合物可被Crm1输出到细胞质，在细胞质中该复合物解离，从而使NF-kB重新活化。泛素化的IkB还可以从NF-kB复合物上解离，恢复NF-kB的转录活性。通过LMB的在人嗜中性细胞和类巨噬细胞(U937)中Crm1诱导的输出的抑制不仅导致无转录活性的核IkBa-NF-kB复合物的聚积，还防止了初始的NF-kB活化，甚至是在细胞刺激下(Ghosh(高希)2008,Huang(黄)2000)。在一项不同研究中，在肺毛细血管内皮细胞中，用LMB处理抑制了IL-1β诱导的NF-kBDNA结合(NF-kB转录激活的第一个步骤)、IL-8表达以及胞间黏附分子表达(Walsh(沃尔什)2008)。COMMD1是NF-kB和缺氧诱导因子1(HIF1)两者的转录活性的另一个抑制因子。通过抑制Crm1阻断COMMD1的核输出可导致对NF-kB和HIF1的转录活性的抑制的增加(Muller(穆勒)2009)。Crm1还介导类视黄质X受体α(RXRα)转运。RXRα在肝脏中高度表达并且在调控胆汁酸、胆固醇、脂肪酸、类固醇和异生物质代谢以及内环境稳定中起到核心作用。在肝炎中，核RXRα水平显著降低，主要归因于通过Crm1的炎症介导的RXRα核输出。LMB可防止IL-1β诱导的RXRα水平在人肝源性细胞中的胞质增加(Zimmerman(齐默尔曼)2006)。在NF-kB、HIF-1和RXRα信号中Crm1介导的核输出的作用表明阻断核输出对于很多跨多组织和器官的炎症过程有潜在的益处，包括脉管系统(血管炎、动脉炎、风湿性多肌痛、动脉硬化)、皮肤病(见下文)、风湿病(类风湿及相关关节炎、银屑病关节炎、脊椎关节病、结晶性关节病、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、未分化结缔组织病、干燥综合征、修格连本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有结构式I的化合物：

【技术特征摘要】
2011.07.29 US 61/513,428;2011.07.29 US 61/513,432;1.一种具有结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自氢和甲基；R2选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、以及喹喔啉-2-基、嘧啶-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基以及环丙基，其中R2可任选地被独立地选自甲基和卤素的一个或多个取代基取代；或R1和R2与插入它们之间的原子一起形成4-羟基哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、4-苄基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、或吗啉-4-基；R3选自氢和卤素；并且代表一个单键，其中连接其上的一个碳-碳双键是处于(E)-或(Z)-构型。2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是由结构式II代表：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的化合物，其中：R1选自氢和甲基；并且R2选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基以及嘧啶-4-基，其中R2可任选地被选自甲基和氯的单个取代基取代；或R1和R2一起形成4-羟基哌啶-1-基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3是氢。5.如权利要求1所述的化合物，或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物是由以下结构式中的任一个代表：6.如权利要求1所述的化合物，或其一种药学上可接受的盐，其中该化合物是由以下结构式中的任一个代表：7.一种组合物，包括一种如权利要求1-6中任何一项所述的化合物、或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。8.如权利要求7所述的组合物，进一步包括一种对于治疗癌症有用的第二治疗剂。9.一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的方法，包括将一种治疗有效量的根据权利要求7所述的组合物给予对其有需要的受试者。10.根据权利要求9所述的方法，其中该紊乱选自增生性紊乱、炎症性紊乱、自身免疫紊乱、病毒感染、眼科紊乱、神经退行性紊乱、异常组织生长紊乱、与食物摄取相关的紊乱、过敏、以及呼吸紊乱。11.根据权利要求10所述的方法，其中该紊乱是癌症。12.根据权利要求11所述的方法，其中该组合物是与一种有用于治疗癌症的第二治疗剂一起给予的。13.如权利要求1-6中任一项所述的一种化合物，或其一种药学上可接受的盐，用于在治疗对其有需要的受试者的与CRM1活性相关的紊乱中使用。14.根据权利要求1-6中任一项所述的一种化合物或其一种药学上可接受的盐在制造一种用于治疗与CRM1活性相关的紊乱的药物中的用途。15.一种用于制备具有式Z的化合物的方法：或其一种药学上可接受的盐，其中：环A是选自以下的一种可任选地被取代的环：苯基，8-10-元二环芳基环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环、以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的8-10-元二环杂芳环；Y是一个共价键或-L-；L是一种二价的C1-8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃基，其中L的一个或两个亚甲基单元被-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(S)-、-C(NOR)-或-C(NR)-可任选地替代；每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；V1、V2和V3各自独立地是C(Ry)或N；Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；W是-CN、卤烷基、-NO2或-C(＝Z)R3；Z是O、S、或NR；R3是氢、-R、-OR、-SR或-N(R4)2；每个R4独立地是-R，或在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；包括以下步骤：(a)提供一种具有式A的化合物：其中环A、Rx、Y、V1、V2、V3和m各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；并且(b)使所述具有式A的化合物与一种具有式B的烯烃反应：其中：LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且W、R、R1和R2各自是如以上对于具有式Z的化合物所定义的；在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式Z的化合物。16.一种用于制备具有式Y的化合物的方法：或其一种药学上可接受的盐，其中：Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；每个R独立地是氢或一种选自以下的可任选地被取代的基团：C1-6脂肪族的基团，苯基，4-7-元饱和的或部分地不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧、和硫的1-2个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，以及具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元单环杂芳环，或在相同的氮上的两个R基团与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环；R1和R2各自独立地是氢、氘、氚或卤素；W是-CN、卤烷基、-NO2或-C(＝Z)R3；Z是O、S、或NR；R3是氢、-R、-OR、-SR或-N(R4)2；每个R4独立的是-R，或在相同的氮上的两个R4与它们附接的氮原子一起形成一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的4-7-元饱和的或部分地不饱和的杂环的环，或一种具有独立地选自氮、氧、和硫的1-4个杂原子的5-6-元杂芳环，其中由此形成的环被-(R5)n可任选地取代；每个R5独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)NR2以及-NRSO2R；并且m和n各自独立地是选自0、1、2、3和4的一个整数；包括以下步骤：(a)提供一种具有式E的化合物：其中Rx、Ry和m各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的；并且(b)使所述具有式E的化合物与一种具有式B的烯烃反应：其中：LG是卤素、-OSO2R或-OSO2CF3；并且W、R、R1和R2各自是如以上对于具有式Y的化合物所定义的，在一种空间位阻的亲核碱的存在下以形成一种具有式Y的化合物。17.一种用于制备具有式X的化合物的方法：或其一种药学上可接受的盐，其中：Rx和Ry各自独立地选自-R、卤素、-OR、-SR、-N(R)2、-CN、-NO2、-N3、-SOR、-SO2R、-SO2NR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·P·桑达纳亚卡，S·沙查姆，D·麦考利，S·谢克特尔，
申请(专利权)人：卡尔约药物治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US