苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的化合物，其中基团R、R

Benzyloxypyrazinyl cyclopropane carboxylic acid, its pharmaceutical composition and use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
本专利技术涉及新的苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸，其为G-蛋白偶联受体40(GPR40，也称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂；涉及它们的制备方法，包含这些化合物的药物组合物以及它们用于预防和/或治疗可受到GPR40功能调节影响的疾病的医学用途。特别地，本专利技术的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢性疾病，例如糖尿病、更具体地是2型糖尿病，和与该疾病相关的病症，所述病症包括胰岛素抵抗，肥胖症，心血管疾病和血脂异常。
技术介绍
代谢性疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是由于遗传性酶异常导致的先天性疾病，或者是由于内分泌器官疾病或代谢重要器官如肝脏或胰腺的衰竭导致的后天性疾病。糖尿病是由多种致病因子衍生的疾病状态或过程，并且定义为与所得器官损伤和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因，可以区分几种糖尿病形式，这是由于绝对缺乏胰岛素(胰岛素分泌不足或减少)或相对缺乏胰岛素引起的。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假设其具有自身免疫病因，导致胰岛炎，随后破坏胰岛的β细胞，所述胰岛的β细胞负责胰岛素合成。另外，在成人隐匿性自身免疫性糖尿病中(LADA；DiabetesCare.8:1460-1467，2001)，β细胞由于自身免疫攻击受到破坏。剩余的胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖)。II型糖尿病通常发生在年龄较大阶段。II型糖尿病首先与肝脏和骨骼肌中的胰岛素抗性相关，但也与胰岛的缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)进而导致β细胞功能受损和β细胞凋亡增加。持续或控制不充分的高血糖症与多种病症有关。糖尿病是一种非常致残的疾病，因为如今常见的抗糖尿病药物不能很好地控制血糖水平从而足以完全预防高血糖和低血糖水平的发生。超出范围的血糖水平是有毒的并且导致长期并发症，例如视网膜病，肾病，神经病和外周血管疾病。也存在许多相关病症，例如肥胖症，高血压，中风，心脏病和高脂血症，糖尿病患者对其基本上是有风险的。肥胖症与心血管疾病，高血压，糖尿病，高脂血症和死亡率增加等疾病风险增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症是“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征，胰岛素抵抗综合征或致命四重奏)。这些通常发生在相同患者中，并且是发展II型糖尿病和心血管疾病的主要风险因素。已提议需要控制脂质水平和葡萄糖水平以治疗II型糖尿病，心脏病和其它代谢综合征(参见例如，Diabetes48:1836-1841，1999；JAMA288:2209-2716，2002)。游离脂肪酸受体GPR40(也称为FFAR，FFAR1或FFA1)是细胞表面受体和G蛋白偶联受体基因超家族的成员，基于预测的相应蛋白质中7个推定的跨膜区域的存在，游离脂肪酸受体GPR40首先识别为所谓的孤儿受体，即没有已知配体的受体(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在几种特定细胞类型中高度表达：胰腺β细胞和胰岛素分泌细胞系以及肠内分泌细胞、味觉细胞，据报道GPR40在免疫细胞、脾细胞以及人和猴脑中表达。同时，认为不同链长的脂肪酸代表GPR40的内源性配体，GPR40的激活主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节和伴随的钙水平升高的诱导有关，尽管也报道了用于调节细胞内cAMP水平的Gs蛋白和Gi蛋白的激活。GPR40特别是通过长链FFA、特别是油酸以及PPAR-γ激动剂罗格列酮来激活。已经认识到，用作GPR40的激活剂的脂肪酸通过在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体增强血浆葡萄糖诱导的胰岛素分泌的提高(Itoh等人，(2003)Nature422:173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，但使用GPR40激动剂似乎适当增加胰岛素释放以治疗糖尿病(参见例如Diabetes2008，57，2211；J.Med.Chem.2007，50，2807)。通常，长期糖尿病治疗导致胰岛活动逐渐减少，因此在长期治疗后，2型糖尿病患者需要每日胰岛素注射治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保留胰岛功能的潜力，因此，GPR40激动剂也可以是有益的，因为GPR40激动剂可延迟或防止2型糖尿病患者中胰岛功能的减少和丧失。已充分确定肠促胰岛素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽；也称为胃抑制肽)刺激胰岛素分泌并且在体内通过DPP-4快速激活。这些肽基激素由位于小肠上皮细胞中的内分泌细胞分泌。当这些内分泌细胞感知到消化道内腔中葡萄糖浓度的增加时，所述内分泌细胞作为触发剂用于肠促胰岛素释放。肠促胰岛素通过循环进入胰腺中的β细胞，并且导致β细胞分泌更多的胰岛素，以预期增加从消化餐中产生的血糖。表明GPR40对从肠内分泌细胞(包括CCK，GLP-1，GIP，PYY和可能的其它细胞)释放肠促胰岛素的调节作用的进一步研究，表明GPR40调节剂可有助于也间接地通过例如GLP-1和可能的GIP对胰岛素释放的协同作用来增强从胰腺β细胞的胰岛素释放，并且其它释放肠促血糖素也可有助于GPR40调节对代谢性疾病的总体有益贡献。GPR40通过提高肠促胰岛素的血浆水平来调节胰岛素释放的间接贡献可以通过共同给予负责肠促胰岛素降解的酶抑制剂(例如DPP-4抑制剂)得到进一步增强。胰岛素失衡导致II型糖尿病(一种严重的代谢性疾病)等病症。GPR40功能在调节胰岛素分泌中的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗糖尿病等疾病和与该疾病相关的病症，所述病症包括胰岛素抵抗，肥胖症，心血管疾病和血脂异常。专利技术目的本专利技术的目的是提供新的化合物(下文描述为式I的化合物)，特别是新的苄基氧基吡嗪基-环丙烷甲酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有活性，特别是G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。本专利技术的另一个目的是提供新的化合物，特别是新的苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸，其在体外和/或体内具有对G蛋白偶联受体GPR40的激活作用并且具有适宜的药理学和药代动力学特性以将它们用作药物。本专利技术的另一个目的是提供有效的GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢性疾病，例如糖尿病，血脂异常和/或肥胖症。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗由患者中的G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的方法。本专利技术的另一个目的是提供包含至少一种本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供至少一种本专利技术化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。本专利技术的其它目的通过前面描述和以下实施例对本领域技术人员来说变得明显。GPR40调节剂在本领域中是已知的，例如，如下文献中公开的化合物：WO2004/041266(EP1559422)，WO2007/033002，WO2009/157418和WO2013/178575。本专利技术的苄基氧基吡嗪基环丙烷甲酸可提供若干优点，例如增强的效力，高的代谢和/或化学稳定性，高的选择性和耐受性，增强的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.26 EP 17153390.41.式(I)化合物其中R选自H，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，NC-，HNRN-C(＝O)-，C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-，C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-，杂环基-NRN-C(＝O)-，杂芳基-NRN-C(＝O)-，HOOC-，C1-4-烷基-O-C(＝O)-，O2N-，HRNN-，C1-4-烷基-RNN-，C1-4-烷基-C(＝O)NRN-，C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-，杂环基-C(＝O)NRN-，杂芳基-C(＝O)NRN-，C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-，C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-，杂环基-S(＝O)2NRN-，杂芳基-S(＝O)2NRN-，HO-，C1-6-烷基-O-，HOOC-C1-3-烷基-O-，C3-6-环烷基-C1-3-烷基-O-，杂环基-C1-3-烷基-O-，苯基-C1-3-烷基-O-，C3-6-环烷基-O-，杂环基-O-，杂芳基-O-，C1-4-烷基-S-，C3-6-环烷基-S-，杂环基-S-，C1-4-烷基-S(＝O)-，C3-6-环烷基-S(＝O)-，杂环基-S(＝O)-，C1-4-烷基-S(＝O)2-，C3-6-环烷基-S(＝O)2-，杂环基-S(＝O)2-，苯基-S(＝O)2-，杂芳基-S(＝O)2-，HNRN-S(＝O)2-，C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-，杂环基，苯基和杂芳基，其中形成R的基团中的烷基、环烷基和杂环基基团或子基团各自任选地取代有1个或多个F原子和任选地取代有1个至3个独立地选自以下的基团：Cl，C1-3烷基，NC-，(RN)2N-，HO-，C1-3-烷基-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-；和其中形成R的基团中的苯基和杂芳基基团或子基团各自任选地取代有1个至5个选自以下的取代基：F，Cl，C1-3烷基，HF2C-，F3C-，NC-，(RN)2N-，HO-，C1-3-烷基-O-，F3C-O-和C1-3-烷基-S(＝O)2-；其中形成R的基团中的杂环基基团或子基团各自选自环丁基，其中1个CH2基团由NRN-或-O-替代；C5-6环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-，-NRN-，-O-，-S-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团由N替代；C5-6环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-，-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团由N替代；和C5-6环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-取代，或1个CH2基团由-NRN-替代和另一个CH2基团由-O-替代和第三个CH2基团由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代和/或1个CH基团由N替代；其中形成R的基团中的杂芳基基团或子基团各自选自四唑基和含有1、2或3个杂原子的5元或6元杂芳环，所述杂原子相互独立地选自＝N-，-NRN-，-O-和-S-，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳基基团中，所述单元任选地由-NRN-C(＝O)-替代；其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基或杂环基环中，所述NH基团均由NRN替代；R1选自H，F，Cl，C1-4烷基，C3-6-环烷基-，HO-C1-4烷基，C1-4-烷基-O-C1-4烷基，NC-，HO-，C1-4-烷基-O-，C3-6-环烷基-O-，C1-4-烷基-S-，C1-4-烷基-S(O)-和C1-4-烷基-S(O)2-，其中形成R1的基团中的烷基或环烷基基团或子基团任选地取代有1个或多个F原子，并且其中如果m为2，3或4，则多个R1可以相同或不同；m为选自1，2，3和4的整数；R2选自H，F，Cl，C1-4烷基，NC-和C1-4烷氧基，其中形成R2的基团中的任何烷基基团或子基团任选地取代有1个或多个F原子，并且其中如果n为2或3，则多个R2可以相同或不同；R3选自H，F，Cl，C1-4烷基，NC-和C1-4-烷基-O-，其中形成R3的基团中的烷基基团或子基团各自任选地取代有1个或多个F原子；n为选自1，2和3的整数；RN相互独立地选自：H，C1-4烷基，HO-C1-4-烷基-(H2C)-，C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-，C1-4-烷基-C(＝O)-，C1-4-烷基-NH-C(＝O)-，C1-4-烷基-N(C1-4烷基)-C(＝O)-，C1-4-烷基-O-C(＝O)-和C1-4-烷基-S(＝O)2-，其中形成RN的基团中的烷基基团或子基团各自任选地取代有1个或多个F原子；其中在上述提到的任何定义中，如果没有另外说明，则任何烷基基团或子基团可以是直链或支链的，或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自H，F，Cl，C1-4烷基，NC-，H2N-C(＝O)-，C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-，HOOC-，H2N-，C1-3-烷基-C(＝O)NRN-，C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-，HO-，C1-5-烷基-O-，HOOC...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克哈特，H·瓦格纳，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE