用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法技术

公开了一种用于制备化合物8：(8)的方法，其包括以下步骤：使化合物7在碱的存在下反应：(7)其中R是C1‑8烷基或苄基。还公开了中间体和用于制备所述中间体的方法。

A Method for Preparing Tetrahydrocarbazole Formamide Compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法描述本专利技术总体上涉及一种用于制备四氢咔唑甲酰胺化合物的方法。蛋白激酶是最大的人类酶家族，包含远超过500种蛋白质。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞激活、信号传导和存活的调节因子。通过B细胞受体(BCR)的B细胞信号传导导致宽范围的生物学输出，这进而取决于B细胞的发育阶段。必须精确调节BCR信号的幅度和持续时间。异常BCR介导的信号传导可引起B细胞激活失调和/或致病性自身抗体形成，导致多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病。Btk在人中的突变导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、T细胞非依赖免疫应答减弱以及BCR刺激后持续的钙信号的显著衰减相关。Btk在过敏性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病中的作用的证据已在Btk缺陷小鼠模型中确立。例如，在系统性红斑狼疮(SLE)的标准小鼠临床前模型中，已显示Btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，Btk缺陷小鼠还抵抗胶原诱导性关节炎的发展，并且不太易感于葡萄球菌诱导性关节炎。大量证据支持B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎性疾病的发病机制中的作用。为消耗B细胞而发展出的基于蛋白质的疗法(诸如Rituxan)代表治疗多种自身免疫性疾病和/或炎性疾病的重要方法。由于Btk在B细胞激活中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性(诸如自身抗体产生)的抑制剂。Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠中Btk的缺乏与IgE介导的肥大细胞激活的受损(TNF-α及其他炎性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人中Btk的缺乏与激活的单核细胞的TNF-α产生显著降低相关。因此，对Btk活性的抑制可用于治疗过敏性障碍和/或自身免疫性和/或炎性疾病，包括但不限于：SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病、伊文氏综合征、溶血性尿毒综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、干燥综合征、周围神经病变(例如格林-巴利综合征)、寻常型天疱疮、和哮喘。另外，据报道，Btk在某些B细胞癌中控制B细胞存活方面发挥了作用。例如，已显示Btk对于BCR-Abl-阳性B细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。因此抑制Btk的活性可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。阻转异构体是由围绕单个键轴的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转势垒足够高以允许单独旋转异构体的分离。(LaPlante等人,J.Med.Chem.2011,54,7005-7022)。美国专利9,334,290公开了可用作Btk抑制剂的经取代的四氢咔唑和咔唑化合物，包括作为实施例28的6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺。在本文称为化合物8的6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺具有两个立体轴：(i)在三环四氢咔唑/咔唑基团与苯基之间的键“a”；和(ii)在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”。化合物8在由标记为“a”和“b”的单键所连接的环上具有不对称取代，以及由于空间位阻引起的围绕这些键的受限旋转。由于转动能量势垒足够高，因此发生围绕键(a)和键(b)的受阻碍旋转，其速度足够慢以允许化合物8和化合物8的其他阻转异构体作为四种单独非对映异构体化合物分离。这四种旋转异构体可以通过在固定相上的色谱法分离以提供两种阻转异构体的手性混合物或单独的阻转异构体。美国专利9,334,290公开了用于制备化合物8的多步合成方法。这种方法示意性地示出在图2-4中。所公开的方法包括三种从外消旋混合物中的手性分离，包括(i)手性对映异构体外消旋混合物的手性分离(图2)；(ii)关于在经取代的四氢喹唑啉二酮基团与苯基之间的键“b”的阻转异构体的混合物的手性分离(图3)；以及关于在三环四氢咔唑/咔唑基团与苯基之间的键“a”的阻转异构体的混合物的手性分离(图4)。在每一种手性分离中，从外消旋混合物中得到的希望的对映异构体或阻转异构体的最大产率为50％。存在与将美国专利9,334,290中公开的这种多步合成适于大规模合成(诸如在中试工厂或用于商业生产的制造工厂中的生产)相关的困难。另外，希望得到提供高产率和/或减少废物的方法。申请人公开了用于制备化合物8的合成方法，所述方法提供了较高产率、减少废物和/或适用于大规模制造。
技术实现思路
提供了一种用于制备6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺的制造方法。提供了一种用于制备(2S)-5-(3-氨基-2-甲基苯基)-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺的制造方法。提供了一种用于制备(2-((3-((2S)-8-氨基甲酰基-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸丙酯的制造方法。还提供了可用于制备(2S)-5-(3-氨基-2-甲基苯基)-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺、(2-((3-((2S)-8-氨基甲酰基-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-5-基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-6-氟苯基)(甲基)氨基甲酸丙酯；或6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺的中间体。随着本公开文本的继续，本专利技术的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。附图说明通过参照以下所描述的附图来说明本专利技术。图1示出了根据本专利技术的第二方面、第三方面、以及第一方面的方法制备6-氟-5-(R)-(3-(S)-(8-氟-1-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢喹唑啉-3(4H)-基)-2-甲基苯基)-2-(S)-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(化合物8)的立体选择性合成方案。图2示出了US9,334,290中公开的制备(S)-5-溴-6-氟-2-(2-羟基丙-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(化合物5)(US9,334,290中的中间体26)的合成方案。图3示出了US9,334,290中公开的制备8-氟-1-甲基-3-(S)-(2-甲基-3-(4,4,5,5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备化合物8：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.20 US 62/436,6961.一种用于制备化合物8：的方法，其包括以下步骤：使化合物7：其中R是C1-8烷基或苄基；在(i)一种或多种选自锂碱、钠碱、钾碱、铯碱、1,8-二氮杂双环十一-7-烯和1,1,3,3-四甲基胍的碱；和(ii)选自乙酸正丁酯、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲醇、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物的溶剂的存在下反应以提供所述化合物8。2.根据权利要求1的方法，其中所述碱是叔丁醇锂；并且(ii)所述溶剂选自1,4-二噁烷、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃及其混合物。3.根据权利要求1的方法，具有对于化合物8，与其非对映异构体相比至少60％的选择性产率。4.根据权利要求1的方法，其中所述化合物(7)通过以下方式制备：使化合物6或其盐与中间体C3或其盐：在(i)选自O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧负离子六氟磷酸盐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、2-羟基吡啶-N-氧化物及其混合物的佐剂；(ii)选自二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、3,4-二甲基吡啶、吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、三丁胺、N-甲基吡咯烷及其混合物的碱；(iii)选自甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、盐酸及其混合物的酸；(iv)选自二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、2-甲基四氢呋喃及其混合物的有机溶剂；和(v)水的存在下在约0℃至约20℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物7。5.根据权利要求4的方法，其中所述化合物(6)通过以下方式制备：使化合物5或其盐与中间体B1或其盐：在(i)一种或多种选自乙酸钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)和烯丙基氯化钯(II)二聚物的催化剂；(ii)选自(R)-(+)-7,7'-双[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺联茚满、(R)-(+)-2,2'-双(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、(2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基)二苯基氧化膦、和双{2-[(11bR)-3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1',2'-e]磷杂庚英-4-基]乙基}胺的配体；(iii)选自LiOH、NaOH、KOH、K3PO4及其混合物的碱；和(iv)选自甲基四氢呋喃、甲醇、乙腈、二噁烷、异丙醇、叔戊醇及其混合物的溶剂的存在下在约5℃至约20℃的范围内的温度下反应以提供所述化合物6或其盐。6.一种用于制备化合物6或其盐：的方法，其包括以下步骤：使化合物5或其盐与中间体B1或其盐：在(i)一种或多种选自乙酸钯(II)、双(乙腈)二氯化钯(II)和烯丙基氯化钯(II)二聚物的催化剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·卡拉斯基略，P·庚，E·C·黄，K·卡蒂帕利，A·李，B·穆德里克，X·钱，T·M·拉兹勒，J·王，C·S·魏，S·R·维希涅夫斯基，Y·朱，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US