纳米载药胶束和抗癌药物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种纳米载药胶束、抗癌药物及其制备方法。该纳米载药胶束包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢卟吩e6基团形成疏水性内核。该抗癌药物是将疏水性抗癌药物负载在纳米载药胶束疏水性内核中。纳米载药胶束具有良好的生物相容性，可生物降解并通过正常的生理途径吸收或排出体外，还具有在肿瘤细胞处近红外成像功能和光动力治疗功能。抗癌药物能通过该纳米载药胶束能使得疏水性抗癌药物顺利到达病灶实现精确的缓慢释放，降低毒性及免疫源性并增强该抗癌药物体内循环的半衰期。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于纳米医学领域，尤其涉及一种纳米载药胶束及其制备方法和抗癌药物及其制备方法。
技术介绍
随着纳米生物技术的发展，多功能智能型聚合物纳米颗粒越来越受到人们的重视，特别是在癌细胞治疗领域，多功能智能纳米载体作为一种新型药物载体已经广泛应用到靶向载药领域，并且具有较好的发展前景。智能纳米载体将药物选择性传递到特定的靶点后，被化学信号或温度或PH等“触发器”激发后，能响应性地释放被负载药物，这种纳米载体可分为主动靶向传递系统和被动靶向传递系统。纳米被动靶向传递系统是指纳米载体对网状内皮系统具有靶向性，使载药载体在特定的给药部位聚集，然后释放出生物活性的药物。例如，聚乙二醇(PEG)或聚氧化乙烯(PEO)修饰的长循环纳米粒在静脉注射给药后，基于实体瘤的通透性和滞留效应(EPR效应)，使得载体在肿瘤组织周围聚集。纳米主动靶向传递系统是对药物载体进行特定的修饰然后在体内能定向靶向运输至特定的治疗部位。由于肿瘤细胞增殖迅速，一些特定的受体表达增强，使细胞对叶酸、维生素和糖的摄取增加，当药物载体修饰了这些特定的受体后，能显著提高细胞对载体的摄取，增强药效。主动靶向传递系统因其靶向性较强、毒副作用小等优点，越来越受到医药界的重视。如透明质酸(hyaluronic acid, hyalumnan, HA)是常用的一种高分子的聚合物载药载体，其是由P-D-N-乙酞氨基葡萄糖和P-D-葡萄糖醛酸为结构单元的以(6-1, 3和^ -1, 4配糖键交替连接而成的一种直链线型阴离子粘多糖，具有独特理化性质和生理功能，已经在医学、生物材料 方面得到了广泛应用。细胞表面受体多样，选择合适的受体及其配体是实现药物主动勒向的关键，CD44是研究比较广泛的细胞表面受体，在肿瘤的发生、发展方面具有重要的作用。目前研究采用高分子量透明质酸作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面的CD44特异性受体CD44结合，介导药物入胞，在细胞内释放药物。且HA具有很多优势:水溶性好，生物可降解，生物相容性好，无毒，无免疫原性，容易进行化学修饰等。虽然纳米聚合物药物载体已经被证明在传递抗肿瘤药物方面具有极大的发展前景，但是目前仍存在很多的不足，如目前使用的大部分载体作用单一，只是起到包载的作用，载药稳定性差，大部分只是靠被动运输富集在肿瘤部位，这些缺点极大的限制了聚合物纳米载体在临床上的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有主动靶向、稳定性好、能包裹抗癌药物的纳米载药胶束及其制备方法，旨在解决现有纳米聚合物药物载体作用单一，不能同时实现成像和对肿瘤光动力治疗以及载药稳定性差的技术问题。本专利技术的另一目的在于提供一种具有主动靶向、纳米载体药物稳定性好的抗癌药物及其制备方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下:一种纳米载药胶束，包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6(Ce6)基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼(ADH)基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢B卜吩e6基团形成疏水性内核。以及，一种制备上述纳米载药胶束的方法，包括如下步骤:采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰，得到HA-ADH衍生物；将所述HA-ADH衍生物溶解，向其中加入羧基被活化后的二氢卟吩e6于室温中进行反应，待反应结束后，将反应后的溶液进行透析处理，冻干处理，得到所述纳米载药胶束。以及，一种抗癌药物，包括疏水性抗癌药物和负载所述疏水性抗癌药物的载体，所述载体为上述纳米载药胶束或上述纳米载药胶束的制备方法制备获得的纳米载药胶束，且所述疏水性抗癌药物负载在所述纳米载药胶束的疏水性内核中。以及，一种制备上述抗癌药物的方法，包括如下步骤:将所述纳米载药胶束和疏水性抗癌药物溶解于有机溶剂中，将形成的混合有机溶液后，依次进行透析处理、冻干处理。上述纳米载药胶束以透明质酸为壳体，从而使得该纳米载药胶束具有良好的生物相容性，可生物降解并通过正常的生理途径吸收或排出体外。同时，作为壳体的透明质酸具有主动靶向肿瘤细胞的功能,能载抗癌药物至肿瘤细胞处,并利用在肿瘤微环境中富含大量的透明质酸酶，通过降解`透明质酸链，从而实现制抗癌药物在肿瘤部位精确的缓慢释放。作为上述纳米载药胶束疏水性内核的二氢卟吩e6基团具有在肿瘤细胞处近红外成像功能和光动力治疗功能外，二氢卟吩e6基团疏水性能包裹疏水性抗癌药物，提高疏水性抗癌药物的水溶性和稳定性。因此，上述纳米载药胶束通过作为壳体的透明质酸和作为疏水性内核的二氢卟吩e6基团的协同作用，有效克服了现有纳米聚合物药物载体作用单一，不能同时实现成像和对肿瘤光动力治疗以及载药稳定性差的技术问题。上述纳米载药胶束制备方法通过将透明质酸、己二酰肼和二氢卟吩e6之间依次缩合制备而成，其方法简单，且反应条件易控，使得产物的产率高。上述抗癌药物采用上述纳米载药胶束作为载体，将疏水性抗癌药物负载在纳米载药胶束的疏水性内核之中，有效增强疏水性抗癌药物的水溶性，从而使得抗癌药物能使得疏水性抗癌药物顺利到达病灶实现精确的缓慢释放，降低毒性及免疫源性并增强该抗癌药物体内循环的半衰期。该疏水性抗癌药物与二氢卟吩e6基团协同作用实现联合治疗功能功效之外，还能赋予该抗癌药物良好的稳定性。上述抗癌药物只需将上述纳米载药胶束与疏水性抗癌药物溶解于有机溶剂中，实现疏水性抗癌药物的自动负载，其制备方法工艺简单，且条件可控，良品率高，而且药物粒径可控。【附图说明】图1是本专利技术实施例提供的纳米载药胶束的分子结构示意图；图2是本专利技术实施例提供的纳米载药胶束制备方法流程图；图3是本专利技术实施例提供的抗癌药物微观结构示意图；图4是本专利技术实施例提供的抗癌药物组装示意图；图5是本专利技术实施例4提供的纳米载药胶束的电镜分析图；图6是本专利技术实施例4提供的纳米载药胶束的粒径分布图；图7是本专利技术实施例4提供的纳米载药胶束的荧光发射光谱曲线图；其中，曲线I为纳米载药胶束的水溶液荧光发射光谱曲线图，曲线2为纳米载药胶束的二甲基亚砜溶液荧光发射光谱曲线图；图8是本专利技术实施例5提供的载药后纳米胶束的电镜分析图；图9是本专利技术实施例5提供的载药后纳米胶束的粒径分布图。【具体实施方式】为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供了一种能同时实现成像和对肿瘤光动力治疗以及具有主动靶向性的纳米载药胶束。该纳米载药胶束的结构示意图如图1所示，其为核壳结构，包括作为壳体的透明质酸I和通 过己二酰肼基团2连接在透明质酸I直链上的二氢卟吩基团3，且该透明质酸I将己二酰肼基团2、二氢卟吩基团3包覆在其内，二氢卟吩基团3形成疏水性内核。其中，作为纳米载药胶束壳体的透明质酸I具有良好的生物相容性，可生物降解并通过正常的生理途径吸收或排出体外，更重要的是其能与肿瘤细胞表面过表达的CD44受体特异性结合，将其负载的药物介导入胞内。同时，细胞内的透明质酸酶可降解透明质酸链，实现所包裹抗癌药物的释放。作为本专利技术的优选实施例，该透明质酸I的重均分子量为IOK~100K。该高分子量的透明质酸可以作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面的⑶44特异性受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米载药胶束，包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢卟吩e6基团形成疏水性内核。

【技术特征摘要】
1.一种纳米载药胶束，包括透明质酸和通过己二酰肼基团连接在所述透明质酸直链上的二氢卟吩e6基团，且所述透明质酸将所述己二酰肼基团、二氢卟吩e6基团包覆形成核壳结构，所述二氢B卜吩e6基团形成疏水性内核。2.如权利要求1所述的纳米载药胶束，其特征在于:所述二氢卟吩e6基团与透明质酸的摩尔比为(2~5):1。3.如权利要求1所述的纳米载药胶束，其特征在于:所述透明质酸的重均分子量为IOK ~IOOK04.如权利要求1~3任一项所述的纳米载药胶束,其特征在于:所述纳米载药胶束的平均粒径为50nm~200nm。5.一种如权利要求1~4任一项所述纳米载药胶束的制备方法，包括如下步骤: 采用己二酰肼在酸性水溶液中对透明质酸进行化学修饰，得到HA-ADH衍生物； 将所述HA-ADH衍生物溶解，向其中加入羧基被活化后的二氢卟吩e6于室温中进行反应，待反应结束后，将反应后的溶液透析处理，冻干处理，得到所述纳米载药胶束。6.如权利要求5所述的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于:所述二氢卟吩e6的羧基被活化方法为: 将缩合剂和N-羟基琥珀酰亚胺加入二氢卟吩e6溶液中进行缩合反应，后进行纯化；其中，所述二氢卟吩e6与N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂的摩尔比为1: (I~2): (I~2)。7.如权利要求6所述的纳米载药胶束的制备方法，其特征在于:所述二氢卟吩e6与N-羟基琥珀酰亚胺、缩合`剂的摩尔比为1:1.2:1.2。8.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡林涛，李文军，潘正银，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：