查尔酮衍生物及其在调节11β‑HSD1和代谢综合征防治中的应用制造技术

一种查尔酮衍生物，其结构如式I所示。其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基，Z选自于C1～C6烷氧基和NR

Chalcone derivatives and their regulation 11 beta HSD1 and metabolic syndrome in the prevention and treatment

A chalcone derivative whose structure is shown in formula I. Among them, Y is selected from halogen, C1 ~ C6, alkoxy, hydroxyl and carboxyl groups, and Z is selected from C1 to C6 alkoxy and NR

【技术实现步骤摘要】
查尔酮衍生物及其在调节11β-HSD1和代谢综合征防治中的应用
本专利技术涉及一种芳香族化合物，尤其涉及一种查尔酮衍生物及其药学上可接受的盐，对11β-HSD1的催化方向具有双重调节作用，能明显降低糖皮质激素皮质醇水平，能明显降低血糖和血脂水平，具有防治代谢综合征和II型糖尿病的作用。
技术介绍
天然查尔酮属于黄酮类化合物，广泛存在于水果蔬菜和天然药物中，并且具有抗炎、抗肿瘤、镇痛、抗溃疡和抗菌作用，以及抗疟疾等多种生物学活性，且毒性非常低。糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖尿为特征的内分泌代谢疾病，常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病变、下肢溃疡、眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。因此，糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖尿为特征的内分泌代谢疾病，常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病变、下肢溃疡、眼部病变如：白内障、视网膜病变等多种并发症。因此，糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。胰岛素是调节葡萄糖和脂质代谢的激素。糖尿病分为两类：I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病(即胰岛素依赖型糖尿病)由于胰岛素分泌减少引起。II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)由于胰岛素抵抗引起。通常，II型糖尿病患者中胰岛素水平升高(即，高胰岛素血症)，但这种代偿性增加不足以克服胰岛素抵抗。I型和II型糖尿病持续或不受控制的高血糖增加大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠状动脉心脏疾病、周围血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病变的发生率。胰岛素抵抗，即使在高血糖临界可以发生，是代谢综合征的一个组成部分。最近，代谢综合征的诊断标准已经建立。下列五个条件必须满足三个就可以诊断为代谢综合症：(1)血压高于130/85毫米汞柱；(2)空腹血糖超过110毫克/分升；(3)腹型肥胖腰围大于40″(男性)或35″(女性)；(4)甘油三酯高于150毫克/分升；(5)高密度脂蛋白胆固醇低于40毫克/分升(男性)或50毫克/分升(女性)。世界上大约有1.2亿的糖尿病患者。据WHO估计，到2020年，全球糖尿病患者将接近3亿。II型糖尿病的治疗方法有限。饮食和身体锻炼对II型糖尿病患者有益，但依从性差。需要其他方式的治疗，以进一步提高葡萄糖和脂质代谢。I型糖尿病的治疗采用胰岛素。II型糖尿病糖尿病的治疗采用一些药物，如：二甲双胍和苯乙双胍，可改善糖尿病患者中胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，然而，作用机理还不很清楚，两种化合物可导致乳酸性酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以从肠道饭后延缓碳水化合物的吸收，反过来降低血糖水平。像双胍类，这些化合物也可以引起胃肠道的副作用。格列酮类是一种较新的治疗2型糖尿病的化合物，通过修改过PPARγ亚型的活性，格列酮类副作用包括体重增加和外周水肿。其他药物有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、Exendin-4和二肽基肽酶IV(DPPIV)的抑制剂，其增加胰岛素的分泌，参与肝葡萄糖产生和分泌的关键酶的抑制剂(例如：果糖1，6-二磷酸酶抑制剂)。从目前的II型糖尿病药物研制趋势来看，从内分泌失调和代谢紊乱机制入手研制II型糖尿病治疗药物的正在逐渐起步。其中一种方法是使用11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂。糖皮质激素皮质醇控制葡萄糖和脂质代谢，过度皮质醇作用可导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、增加腹部肥胖和高血压。糖皮质激素包括血液中循环的活性皮质醇(人)和非活性形式(即：可的松)。11β-HSD1在肝脏和脂肪组织中高度表达，其还原酶转换可的松到皮质醇导致皮质醇局部浓度增高。11β-HSD1还原酶的抑制可防止或减小糖皮质激素皮质醇作用(CurrMedChem.，17，412～22)。11β-HSD包括两种酶：11β-HSD1和11β-HSD2，有两个不同的基因表达。它们的作用也不同。其中，11β-HSD1是氧化还原酶，含有还原酶和氧化酶两种酶活性形式，其中在肝脏和脂肪以还原酶占主要地位，促进非活性糖皮质激素可的松向活性糖皮质激素皮质醇的转化。而氧化酶的作用方向相反，占次要地位。而11β-HSD2在肾脏，保护盐皮质激素的作用，11β-HSD2的抑制或失变异可造成高血压和低血钾(CurrMedChem.，17，412～22)。11β-HSD2促进活性糖皮质激素向非活性糖皮质激素的转化。国外已有多家大型药物公司开始了11β-HSD1还原酶抑制剂的研究，如：BVT7702(Diabetologia2002，45，1528～32)、NCB13793(IDmgs2010，13，266～75)和BMS-770767(JLabelledComp.Radiopharm，2016)等。其中，Incyte公司的11β-HSD1选择性抑制剂NCB13793正在进行II期临床研究。11β-HSD1还原酶的主要作用是促进非活性糖皮质激素可的松向活性糖皮质激素皮质醇的转化(CurrMedChem.，17，412～22)。这些11β-HSD1还原酶抑制剂大多不抑制11β-HSD2活性，以免造成高血压和低血钾的副反应，所以是11β-HSD1还原酶抑制剂选择性抑制剂。目前所报道的11β-HSD1抑制剂，表观上体现出对11β-HSD1还原酶的抑制，但均同时抑制11β-HSD1氧化酶和还原酶两种活性。11β-HSD1氧化酶有着与11β-HSD2相同的作用，在肝脏和脂肪组织中可以降低糖皮质激素皮质醇的浓度、增加胰腺胰岛素合成，降低肝糖输出和血糖水平，增强胰岛素敏感性，抵抗糖尿病发生发展。虽然在已报道的11β-HSD1抑制剂对11β-HSD1的混合抑制中，抑制氧化酶所产生的影响小于抑制还原酶所产生的影响，但势必会抵消抑制剂的部分药效。而且，抑制11β-HSD1还原酶只能预防和阻止氢化可的松的生成，阻止血糖浓度生高，但是却无法降低已经升高的皮质醇浓度。局部组织中已经升高的皮质醇水平仍将维持刺激肝糖输出和胰岛素抵抗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，能够同时降低11β-HSD1还原酶活性并增加11β-HSD1氧化酶活性。本专利技术的另一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，能显著降低糖皮质激素皮质醇水平。本专利技术的再一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，能显著降低血糖水平。本专利技术的又一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，能显著降低血脂水平。本专利技术的又一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，在制备防治代谢综合征药物中的应用。本专利技术的又一个目的在于提供一种查尔酮衍生物，在制备防治II型糖尿病药物中的应用。本专利技术的又一个目的在于提供一种药物组合物，含有查尔酮衍生物。本专利技术的又一个目的在于提供一种低剂量药物组合物，含有查尔酮衍生物。本专利技术的又一个目的在于提供一种药剂盒，含有查尔酮衍生物。本专利技术提供的另一种查尔酮衍生物，其结构如式I所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基，Z选自于C1～C6烷氧基和NR1R2，R1和R2独立地选自于H和C1～C6烷基。本专利技术提供的另一种查尔酮衍生物，其结构如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种查尔酮衍生物，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种查尔酮衍生物，其结构如式I所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基，Z选自于C1～C6烷氧基和NR1R2，R1和R2独立地选自于H和C1～C6烷基。2.根据权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于所述查尔酮衍生物的结构如式II所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基。3.权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于所述查尔酮衍生物的结构如式III所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基。4.权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于所述查尔酮衍生物的结构如式IV所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基。5.权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于所述查尔酮衍生物的结构如式V所示：其中：Y选自于卤素、C1～C6烷氧基、羟基和羧基。。6.权利要求1所述的查尔酮衍生物，其特征在于所述查尔酮衍生物为：2-氯-4’-氨基查尔酮、2-氟-4’-氨基查尔酮、2-氯-4’-甲氧基查尔酮、4-甲氧基-4’-甲氧基查尔酮和...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛仁山，李晓珩，林函，李超，陈晓敏，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：浙江,33