一种2‑氨基‑4,5‑二芳基噻唑型化合物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种2‑氨基‑4,5‑二芳基噻唑型化合物及其制法和用途。该化合物具有如式（I）所示结构，制备方法是以取代2‑羟基苯乙酮为原料经醚化、重排和溴代，与硫脲关环，再与邻苯二甲酸酐反应，再经溴代得到取代2‑(5‑溴‑4‑(2,2‑二甲基‑2H‑苯并吡喃‑8‑基)噻唑‑2‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，再与芳基硼酸偶联得到取代2‑(4‑(2,2‑二甲基‑2H‑苯并吡喃‑8‑基)‑5‑芳基噻唑‑2‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，最后脱去保护得目标化合物。该化合物可以作为抗肿瘤药物的原料，且制备方法原料简单易得，操作方便。

2- amino -4,5- two aryl thiazole compound and preparation method and application thereof

The invention discloses a 2 amino 4,5 two arylthiazole type compound and its preparation and use. The compound has the formula (I) shown in the structure, the preparation method is to replace the 2 hydroxy acetophenone as raw material by etherification, rearrangement and bromination, cyclization and thiourea, then reacted with phthalic anhydride two, followed by bromination of substituted 2 (5 (4 bromide 2,2 two methyl 2H benzopyran 8 base) 2) based thiazole isoindoline 1,3 ketone two, then coupling of aryl boronic acid substituted 2 (4 (2,2 two methyl 2H benzopyrane 8 5 aryl radicals) 2) based thiazole isoindoline 1,3 two ketone, finally remove protection target compounds. The compound can be used as the raw material of anti-tumor medicine, and the preparation method is simple and easy to obtain. (I).

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物及其制备方法和作为微管蛋白抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
目前，恶性肿瘤已成为一种严重危害人类健康的常见病和多发病，全世界每年新发现恶性肿瘤患者760万例，是导致人类死亡的第二大原因，仅次于心脑血管疾病。并且肿瘤的发病率呈现逐年上升的趋势，世界卫生组织（WHO）预测在2030年将有120万人死于癌症。在27种肿瘤类型中，以肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌引起的死亡最多。由于不断升高的肿瘤死亡率，需要发现新型、安全、高效的药物来治疗和预防肿瘤。然而，现在许多临床上使用的抗肿瘤药物却有许多缺点，比如较高的毒性、生物利用度较低以及耐药性等。因此，迫切需要发现新型、高效、高选择性的抗肿瘤药物来解决上述问题。噻唑类化合物及其衍生物是一种重要的有机含氮杂环类化合物，存在于多种活性天然产物，是自然界中分布最广的杂环化合物之一。许多含有噻唑环结构的天然产物，具有良好的抗癌、抗菌和抗炎活性，为开发高效、低毒的新型药物提供了丰富的来源。因此该类化合物的合成方法及其生物活性的研究受到许多化学工作者和药学家的重视，相关报道逐年增加。据文献报道，噻唑类化合物及其衍生物具有多种生物活性，例如抗肿瘤、抗菌、降血糖、抗惊厥、缓解阿尔茨海默氏症、杀菌活性等。由于噻唑类衍生物具有如此广泛的生理活性，研究噻唑衍生物的合成及其潜在的药用价值已经成为近些年来十分活跃的研究领域，开发它具有一定的理论意义和实际的价值。
技术实现思路
本专利技术的技术方案如下：一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物，其特征是它们具有如式（I）所示结构通式：（I）其中：通式I中的R1为氢或C1~C5烷基、C1~C5烷氧基、取代苄氧基；R2为H、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、硝基、氨基、羟基、卤素。本专利技术还提供制备上述通式I的一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物的方法，该方法包括下列步骤：步骤1：将取代2-羟基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔置于圆底烧瓶中，加入CH3CN溶解后，再加入DBU、CuCl2，冰浴条件下反应1~36h，得取代1-(2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基)乙酮；所述的取代2-羟基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔、DBU的摩尔比为1:（1~10）:（1~5）；步骤2：将取代1-(2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基)乙酮、吡啶置于反应瓶中，回流反应5~24h，得取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮；步骤3：将取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、NBS,TsOH置于圆底烧瓶中，加入CH3CN溶解，50℃反应5~24h，得取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮；所述的取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、NBS、TsOH的摩尔比为1:（1~5）:（1~5）；步骤4：将取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、硫脲置于圆底烧瓶中，加入EtOH溶解，回流反应0.5~10h，得取代4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺；所述的取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、硫脲的摩尔比为1:（1~10）；步骤5：将取代4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、邻苯二甲酸酐置于圆底烧瓶中，加入AcOH溶解，回流反应2~20h，得取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；所述的取代4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:（1~10）；步骤6：将取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、NBS置于圆底烧瓶中，加入CHCl3溶解，室温反应12~36h，得取代2-(5-溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；所述的取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、NBS的摩尔比为1:（1~10）；步骤7：将取代2-(5-溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、PdCl2(DPPF)、ArB(OH)2、CsF置于圆底烧瓶中，加入二氧六环溶解，室温反应2~10h，得取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5-芳基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；所述的取代2-(5-溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、ArB(OH)2的摩尔比为1:（1~5）；步骤8：将取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5-芳基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、水合肼置于圆底烧瓶中，加入EtOH溶解，回流反应0.5~5h，得2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物（I）；所述的取代2-(4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5-芳基噻唑-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、水合肼的摩尔比为1:（1~5）。本专利技术所述的一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物对微管蛋白具有较好的抑制活性，为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。附图说明图1是一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物的制备路线图。具体实施方式以下的实施例在于详细说明本专利技术，而非限制本专利技术。实施例一：4-(5-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5-苯基噻唑-2-胺（1）的制备步骤1：将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮（4.85g，10mmol）、加入100mLCH3CN溶解后，冰浴至0℃，搅拌下依次缓慢加入DBU（1.5mL，15mmol）、CuCl2（4.03mg，0.3%mmol）、3-氯-3-甲基-1-丁炔（1.53g，15mmol），冰浴条件下反应5h，TLC监测显示反应完毕。停止反应，滴加1N稀盐酸调节pH=2，减压除去CH3CN，剩余物倒入50mL水中，有大量固体析出，过滤，干燥固体粉末，产率85%。1HNMR(d6-DMSO,400MHz)δ:1.75(s,6H),2.58(s,3H),2.69(s,1H),3.84(s,3H),6.58(dd,1H),7.19(d,1H),7.75(d,1H);EIMSm/z=233.28[M+]。步骤2：将1-(4-甲氧基-2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑氨基‑4,5‑二芳基噻唑型化合物，其特征在于：该化合物具有如式（I）所示结构：（I）其中：通式I中的R1为氢或C1~C5烷基、C1~C5烷氧基、取代苄氧基；R2为H、C1~C5烷氧基、C1~C5烷基、硝基、氨基、羟基、卤素。

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物，其特征在于：该化合物具有如式（I）所示结
构：
（I）
其中：通式I中的R1为氢或C1~C5烷基、C1~C5烷氧基、取代苄氧基；R2为H、C1~C5烷氧基、
C1~C5烷基、硝基、氨基、羟基、卤素。
2.一种2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤：
步骤1：将取代2-羟基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔置于圆底烧瓶中，加入CH3CN溶解后，
再加入DBU、CuCl2，冰浴条件下反应1~36h，得取代1-(2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基)
乙酮；所述的取代2-羟基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔、DBU的摩尔比为1:（1~10）:（1~5）；
步骤2：将取代1-(2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基)乙酮、吡啶置于反应瓶中，回流
反应5~24h，得取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮；
步骤3：将取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、NBS，TsOH置于圆底烧瓶中，加
入CH3CN溶解，20~100℃反应5~24h，得取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙
酮；所述的取代1-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、NBS、TsOH的摩尔比为1:（1~5）:（1
~5）；
步骤4：将取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、硫脲置于圆底烧瓶中，
加入EtOH溶解，回流反应0.5~10h，得取代4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺；
所述的取代2-溴-1-(2,2-二甲基l-2H-苯并吡喃-8-基)乙酮、硫脲的摩尔比为1:（1~10）；
步骤5：将取代4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、邻苯二甲酸酐置于圆底
烧瓶中，加入AcO...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广成，彭知云，王静，邓斌，李文标，
申请(专利权)人：吉首大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43