5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及其制备方法技术

提供5‑氟‑4‑亚氨基‑3‑(烷基/取代烷基)‑1‑(芳基磺酰基)‑3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑酮及它们的制备方法，其包括碱金属醇盐和烷基化剂的使用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年12月31日提交的美国临时专利申请61/922,582与61/922,572的权益，其公开内容在此明确地引入。
本专利技术提供5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及它们的制备方法。
技术介绍
和
技术实现思路
申请号为No.13/090,616、公开号为No.2011/0263627的美国专利尤其描述了某种N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮化合物及其作为杀真菌剂的用途。此申请的公开在此明确引入。该专利描述了N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮化合物的多种合成路线。这有利于提供制备、分离和纯化N3-取代-N1-磺酰基-5-氟嘧啶酮杀真菌剂和相关化合物的更直接和有效的方法，例如通过使用反应物和/或化学中间物及改进时间和成本效率的分离和纯化技术。本专利技术提供5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮及它们的制备方法。在一个实施方案中，提供一种制备通式III化合物的方法：其中R1选自：以及R2选自：其中包括：在诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈(CH3CN)等浓度为约0.1摩尔(M)至约3M的极性溶剂中，通式II化合物与碱，例如碱金属碳酸盐，例如钠、钾、铯和锂的碳酸盐(Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和Li2CO3)，或碱金属的醇盐，例如钾的叔丁醇(KOtBu)，以及烷基化剂，例如通式R2-X的卤代烷接触，其中R2如前定义且X为卤素，例如碘、溴和氯。在一些实施方式中，通式II化合物与碱的摩尔比率为约3:1至约1:1，且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。在其他实施方式中，使用的通式II化合物与碱、通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率分别为约2:1和1:3。在一些实施方式中，反应在-78℃至90℃进行，并且在其他实施方式中，反应在22℃至60℃进行。本领域技术人员将理解上述参数的复制可生成包含通式II、III和IV化合物的产物混合物，如路线1所示，其中形成的通式II、III和IV的化合物的比率为约0:2:1至约1:2:0。在一些实施方式中，优选包含通式II和III化合物混合物的组合物，原因在于通过沉淀和重结晶能够实现分离和纯化，并且能够回收和再循环利用通式II的中间反应物化合物。作为对比，包含通式III和IV化合物混合物的组合物需要色谱分离以得到伴随着不期望的通式IV的二烷基化副产物的III。路线1在另一个实施方式中，通过通式II化合物与Li2CO3和碘化钾(CH3I)在DMF(1.0M)中以约1:0.6:3的摩尔比率在45℃下接触得到期望的粗组合物，即通式II和III的化合物的混合物，其中R1为甲氧基(OCH3)并且R2为甲基(CH3)。一旦反应完成，用诸如CH3CN的极性、非质子溶剂稀释粗组合物，其中CH3CN:DMF的比率为约2:1至约1:2，随后用pH在约8至约10.5的硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液稀释，其中2.5wt.％Na2S2O3水溶液：DMF的比率为约1:2至约3:1，提供经过滤而可分离的沉淀。在一个实施方式中，CH3CN:DMF的比率为约1:2且2.5wt.％Na2S2O3水溶液：DMF的比率为约1:1，而生成的固体通过结晶/沉淀从加水(H2O)的极性、非质子溶剂例如CH3CN、约30℃-40℃的含固体的热溶液中进一步纯化，其中H2O：CH3CN的比率为约1:2至约3:1，以得到纯化的通式III化合物，而在另一个实施方式中影响纯III的沉淀的H2O：CH3CN的比率为约2:1。在另一个实施方式中，通式I化合物与双-N,O-三甲硅基乙酰胺(BSA)在升高的温度，例如70℃下接触反应约1小时(h)，随后冷却且含有受保护的羟基嘧啶的溶液与取代的苯磺酰氯R1-PhSO2Cl在20℃-25℃接触，其中R1如前定义，可制得通式II化合物。在一些实施方式中，通式I化合物与BSA和磺酰氯的摩尔比率分别为约1:3:1.1，而在另一个实施方式中降低反应物的摩尔比率至约1:1.1:1.1以提供改进的产率。术语“烷基”指的是支化的、未支化的、或不饱和环烃链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“烯基”指的是含有一个或多个双键的支化的、未支化的或环烃链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丙烯基、异丁烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。术语“芳基”指的是任意芳香族的，单环或双环的，含有杂原子。术语“杂环”指的是任意芳香或非芳香环，单环或双环的，含有一个或多个杂原子。术语“烷氧基”指的是-OR取代基。术语“卤素”或“卤”指的是一个或多个卤原子，定义为F、Cl、Br和I。术语“卤代烷基”指的是被Cl、F、I或Br取代的烷基或它们的任意组合。通过本公开，通式I、II、III和IV的化合物被认为还包含光学异构体和盐。示例性的盐可以包含氯化氢、溴化氢、碘化氢等。另外，通式I、II、III和IV的化合物可以包含互变异构形式。本文中公开的化合物能以一种或多种异构体存在。本领域技术人员将认为一种异构体可以比其他单体更具活性。为了清晰，仅用一种几何形式画出本专利技术公开的结构，但是代表了分子的所有几何和互变异构形式。在一个示例性实施方式中，提供了制备通式III化合物的方法。该方法包括将通式II化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触；并形成通式III化合物，其中R1选自以及R2选自在一个更具体的实施方式中，接触步骤在22℃至60℃进行。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，接触步骤进一步包含选自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶剂。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属醇盐选自KOtBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH3CH2OLi、CH3OLi、CH3CH2OK和CH3CH2ONa。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，烷基化剂选自卤代烷和苄卤。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，卤代烷和苄卤选自碘甲烷(CH3I)、碘乙烷(C2H5I)和苄基溴(BnBr)。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属醇盐是KOtBu，且溶剂是DMF。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，化合物II与碱金属醇盐的摩尔比率为约3:1至约1:1以及化合物II与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。在一个更为具体的实施方式中，化合物II与碱金属醇盐的摩尔比率为约2:1，化合物II与烷基化剂的摩尔比率为1:3。在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，方法进一步包括用CH3CN和2.5％Na2S2O3水溶液稀释完全反应的混合物。在一个更为具体的实施方式中，DMF与CH3CN的比率为约1:1至约3:1且DMF与2.5％Na2S2O3水溶液的比率为约1:2至约2:1。在一个更具体的实施方式中，DMF与CH3CN的比率为约2:1且DMF与2.5％Na2S2O3水溶液的比率为约1:1。在另一个实施方式中，提供了制备通式II化合物的方法。该方法包括通式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式III化合物的方法，包括如下步骤：通式II化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触，以及形成通式III的化合物：其中R1选自以及R2选自

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.31 US 61/922,572;2013.12.31 US 61/922,5821.一种制备通式III化合物的方法，包括如下步骤：通式II化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触，以及形成通式III的化合物：其中R1选自以及R2选自2.权利要求1的方法，其中接触步骤在22℃至60℃进行。3.权利要求1的方法，其中接触步骤进一步包括选自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶剂。4.权利要求1的方法，其中碱金属醇盐选自KOtBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH3CH2OLi、CH3OLi、CH3CH2OK和CH3CH2ONa。5.权利要求1的方法，其中烷基化剂选自卤代烷和苄卤。6.权利要求5的方法，其中卤代烷和苄卤选自碘甲烷、碘乙烷和苄基溴。7.权利要求3、4、5或6的方法，其中碱金属醇盐是KOtBu，且溶剂是DMF。8.权利要求2、3、4、5、6或7的方法，其中通式II化合物与碱金属醇盐的摩尔比为约3:1至约1:1，并且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比为约1:1至约3:1。9.权利要求8的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·蔡，小罗纳德·罗斯，
申请(专利权)人：阿达玛马克西姆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL