一种2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪的制备方法，其属于医药中间体制备的技术领域。该方法以对氯苯磺酰氯和2‑溴苯硫酚的钠盐为起始原料，其中涉及到未经报道的两种新型中间产物M1和M3，各个实验步骤都有探索到区别于相关参考文献的理想方案，尤其是合成最终产品2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪的环合过程则是完全打破了文献中的各种条件限制。该发明专利技术方法整个过程步骤简单、操作简便，反应条件温和且易于控制，各个步骤所得产品收率高等优点，适合工业化生产，本发明专利技术具有较大的使用价值和社会经济效益。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种2?(甲基磺酰基)?10H?吩噻嗪的制备方法，其属于医药中间体制备的
该方法以对氯苯磺酰氯和2?溴苯硫酚的钠盐为起始原料，其中涉及到未经报道的两种新型中间产物M1和M3，各个实验步骤都有探索到区别于相关参考文献的理想方案，尤其是合成最终产品2?(甲基磺酰基)?10H?吩噻嗪的环合过程则是完全打破了文献中的各种条件限制。该专利技术方法整个过程步骤简单、操作简便，反应条件温和且易于控制，各个步骤所得产品收率高等优点，适合工业化生产，本专利技术具有较大的使用价值和社会经济效益。【专利说明】一种2-(甲基横酰基)-1 OH-吩噻嗪的制备方法
本专利技术涉及一种2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法，其属于医药化工中间 体制备的
其中涉及到未经报道的两种新型中间产物1_-4- (甲基磺酰基)-2-硝基苯(记为化合物Ml)和N--5-甲酰胺(记为化合物M3)。
技术介绍
吩噻嗪类化合物是重要的化工产品和药物中间体，自投入生产经营，距今有100多 年的发展历史，作为最原始的合成抗精神病类药物，具有良好的生物活性和药理活性，同时 对治疗帕金森病、精神焦虑、抑郁症、疟疾等都有一定的疗效，常见于精神病类和抗组胺类 药物。此外，吩噻嗪类化合物也应用于抗氧化剂，染料，材料等方面。制备吩噻嗪类化合物的 方法主要有二苯胺环合及二苯硫醚环合两种。 2_(甲基磺酰基)-10H_吩噻嗪是吩噻嗪衍生物类药物的重要中间，作为近年来国 际上新开发的吩噻嗪类化合物中的重要代表之一，其在化学试剂、精细化学品、医药中间 体、材料中间体等的生产中需求量都比较大，尤其在医药方面，是合成美托哌丙嗪，硫利达 嗪代谢药物，氘标记的类似物硫利达嗪的S-氧化代谢物的原料，还用于合成10-(3-氯丙 基)-2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪及10-(3-氯丙基)-2-(甲硫基)-10H-吩噻嗪等吩噻嗪类 衍生物，因其市场销售价格普遍很高，国内及国外有关合成2-(甲基磺酰基)-10H吩噻嗪的 报道较少，主要有以下三种合成路线： (1) 还原5_氧化物（参见：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)(2) 先氧化后还原法（Reddy M S，Eswaraiah S，Satyanarayana K. Process for the preparation of metopimazine: IN, 2010-CH360,2010CH00360. 20100215.)(3) 氧化甲硫基法（参见：Mohammad T，Midha K K，Hawes E M. Synthesis of deuterium labeled analogs of S-oxidative metabolites of thioridazine. J. Labelled Compd. Radiopharm., 1989, 27(2): 181-8.)其中第一种路线所得收率为49%，后两种路线收率均小于49%，且三种合成路线的原料 均为吩噻嗪类化合物，成本较高，不利于工业化生产。 针对上述情况，结合相关吩噻嗪类化合物合成的相关文献和国内的原料供应情 况，综合考虑环保和成本两个方面，本研究设计出合理的2_(甲基磺酰基)_10H吩噻嗪合成 路线，对所实施的路线进行完善及改进，意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种步骤简单、操作简便，反应条件容易控制，后处理操作简 单且各个过程收率较高的合成一种吩噻嗪类化合物2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪新方法。 本专利技术对2_(甲基磺酰基)-10H_吩噻嗪的合成进行了探索，设计以2-溴苯硫酚的 钠盐和对氯苯磺酰氯为起始原料的合成方案； 本专利技术的技术方案是:一种2_(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪的制备方法，包括以下步骤： 1) 亚硫酸钠还原对氯苯磺酰氯得到的对氯苯磺酸钠，对氯苯磺酸钠与氯乙酸钠缩合， 然后脱羧得到对氯苯甲砜;在浓硫酸存在的条件下硝酸硝化对氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲 砜基氯苯； 2) 2_硝基_4_甲讽基氣苯和2_漠苯硫酸的纳盐进彳tC-N偶联反应合得到1_-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯，为化合物Ml; 3) 化合物Ml用水合肼和活性炭还原，得到2--5-(甲基磺酰基）-苯 胺，为化合物M2; 4) 甲酸和化合物M2发生酰化反应合成M3; 5) 化合物M3在氢氧化钾的醇溶液作用下先缩合，再高温下进行脱羧反应制得最终产品 2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪； 所述步骤2)中2-溴苯硫酚的钠盐:2_硝基-4-甲砜基氯苯的摩尔比为1-1.15:1 ;2_溴苯 硫酚的钠盐为质量分数30%的2-溴苯硫酚钠水溶液(摩尔比2-溴苯硫酚：固体乙醇钠=1:1， 加入适量的水使质量比2-溴苯硫酸钠:水=3:7)或摩尔比2-溴苯硫酸：乙醇钠=1:1，乙醇钠 来自于质量分数为20%的乙醇钠乙醇溶液，合成Ml时反应时间8-24h; 所述步骤3)中活性炭为粉末状活性炭或颗粒状活性炭;lmol化合物Ml所需活性炭用量 是60-120g。 所述步骤4)中所用甲酸的浓度为质量百分数85%-98%;步骤4)的反应时间是2-4h; 所述步骤5)中所用溶剂是丙酮、二甲基甲酰胺、吗啡啉或二甲基亚砜;K0H:M3的摩尔比 1 -3:1;步骤5 )的反应时间是2-5h。 共涉及5个反应步骤，产品总收率是80.8%，合成的反应方程式如下：1)亚硫酸钠还原对氯苯磺酰氯得到的对氯苯磺酸钠和氯乙酸钠缩合，然后脱羧得到对 氯苯甲砜。其中亚硫酸钠的用量是对氯苯磺酰氯用量的1 l〇mo 1%;还原温度75 °C左右，还原 反应时间为4 h;氯乙酸钠的用量是对氯苯磺酰氯用量的150mol%;脱羧反应温度105 °C- 107 °C，反应时间 12-16h。 在浓硫酸存在的条件下硝酸硝化对氯苯甲砜合成2-硝基-4-甲砜基氯苯。其中 lmol对氯苯甲砜所需浓硝酸10 OmL，浓硫酸40 OmL;反应温度为25 °C;反应时间1-3 h。 2)2-硝基-4-甲砜基氯苯和2-溴苯硫酚的钠盐进行C-N偶联反应合成化合物Ml。其 中反应过程中避免了催化剂的使用，所用2-溴苯硫酚钠的用量为2-硝基-4-甲砜基氯苯的 100-115mo 1%;反应温度为75-80° C，反应时间是8-24h。 3)水合肼还原Ml的硝基进行2--5-(甲基磺酰基)-苯胺(记为化 合物M2)。其中水合肼用量是化合物Ml的250mol%;高氯化铁用量为化合物Ml的的3.0g%， lmol化合物Ml所需活性炭用量是60-120g，100g化合物Ml所需溶剂1，2-二氯乙烷用量约为 400ml〇 4)甲酸和化合物M2发生酰化反应合成M3。其中lmolM2所需甲酸体积1.2L;甲酸浓 度为85%，98%;反应时间为2-4h。 5)化合物M3在氢氧化钾的醇溶液作用下先缩合，再高温下进行脱羧反应合成最终 产品2-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪的制备方法，其特征在于：以2‑溴苯硫酚和对氯苯磺酰氯为起始原料，包括以下步骤：1）亚硫酸钠还原对氯苯磺酰氯得到的对氯苯磺酸钠，对氯苯磺酸钠与氯乙酸钠缩合，然后脱羧得到对氯苯甲砜；在浓硫酸存在的条件下硝酸硝化对氯苯甲砜合成2‑硝基‑4‑甲砜基氯苯；2）2‑硝基‑4‑甲砜基氯苯和2‑溴苯硫酚的钠盐进行C‑N偶联反应合得到1‑[(2‑溴苯基）巯基] ‑4‑（甲基磺酰基）‑2‑硝基苯，为化合物M1；3）化合物M1以活性炭和FeCl3·6H2O为催化剂用水合肼还原，得到2‑[(2‑溴苯基)巯基]‑5‑(甲基磺酰基)‑苯胺，为化合物M2；4）甲酸和化合物M2发生酰化反应合成M3；5）化合物M3在氢氧化钾的醇溶液作用下先缩合，随后在高温下进行脱羧反应制得最终产品2‑(甲基磺酰基)‑10H‑吩噻嗪；合成路线如下：。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张华，孟海霞，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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