一类姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化衍生物的制备方法与应用技术

本发明专利技术公开一种姜黄素衍生物(姜黄素、单去甲氧姜黄素、双去甲氧姜黄素)与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列衍生物的制备方法与应用。该衍生物的化学式如式(I)所示。本发明专利技术涉及的衍生物，在抗肿瘤、抗炎及皮肤用药等方面的应用。。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新药化合物
，具体涉及姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化产物及其制备与应用。本类化合物以姜黄素，羧酸类非甾体抗炎药为起始原料，反应后经柱层析纯化、干燥而得到目标产物，本类化合物具有抗炎作用，可作为新一代抗炎药候选药物、或用于皮肤外用药物及功能化妆品等方面。
技术介绍
姜黄素(curcumin)主要来源于姜黄(turmeric)等姜黄属植物中，也是姜黄发挥药理作用最重要的活性成分。姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗血管生成和抗阿尔茨海默症等多种药理作用。然而姜黄素水溶性差、化学结构不稳定、生物利用度低，限制了其在临床上的进一步应用。目前对姜黄素、姜黄素衍生物进行结构修饰主要集中在一下几个方面：CN 102649750A：CN10102898362A；US20130029922A1。通过对姜黄素的结构进行修饰得到相应的姜黄素衍生物，能够稳定存在，提高生物利用度，延长生物消除半衰期t1/2，从而增强抗炎活性有重要意义。非甾体抗炎药(nonsteraidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有解热、镇痛、消炎疗效的药物，属于乙类非处方药物，目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病、风湿性疾病及软组织和运动损伤的治疗。然而，长期大剂量的口服NSAIDs会给患者带来一系列副作用，如胃肠道出血，肝肾损伤，心血管损害等。而皮肤涂抹制剂具有避免肝脏首过效应及降低胃肠道出血等副作用等 诸多优点使得NSAIDs皮肤涂抹制剂具有广泛地应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的化合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的化合物的制备方法。本专利技术的另一个目的在于提供一种上述姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的化合物在抗炎作用及相关应用。本专利技术上述目的是通过如下方案予以实现的：本专利技术涉及姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构如式(I)所示：其中：R1＝H，或OCH3。R2＝H，或OCH3。X和Y同时或分别为式(II)、(III)及式(IV)所示结构。若X或Y与式(I)形成单酯，则另一个为OH。本专利技术涉及的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化的制备方法。该方法包括如下步骤：将1mmol的姜黄素衍生物与2mmol的羧酸类非甾体抗炎药置于圆底烧瓶中，加入50mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶)0.01mmol，再缓慢滴加含有2～3mmolEDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)或DCC(二环己基碳二亚胺)的二氯甲烷溶液于室温(25～30℃)下搅拌反应1～4h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷＝1∶10～1∶2，旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥得目标产物。本专利技术涉及的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物经过试验证实，其在抗炎、皮肤用药及功能化妆品等的应用，尤其是抗炎效果非常明显。本专利技术的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物，与药学规范可以接收的助剂组合下，制备为胶囊、颗粒、片剂、乳剂、水剂等。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物，可以减少带羧酸的非甾体抗炎药物的部分副作用，同时可以增加姜黄素衍生物的生物利用度。本专利技术的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物，对RAW264.7细胞增殖具有良好的抑制作用。本专利技术的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物具有显著的抗炎作用。综合上述公开的技术方案可知，本专利技术的姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化所得化合物，具有不同程度的体内、外抗炎作用，具有开发成新的抗炎药及用于药物、化妆品等领域的巨大市场前景。附图说明为了考察单独的母体药物姜黄素，相应的羧酸类非甾体抗炎药，姜黄素和相应的羧酸类非甾体抗炎药联合应用以及对应的化合物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的动物模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓的重量衡量不同姜黄素类衍生物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以丙酮作为对照。图1是不同药物对小鼠耳廓肿胀的影响图，如图1所示，单独的母体药物，包括氟灭酸，布洛芬，依托度酸和双水杨酸酯等均对小鼠耳廓肿胀有不同程度的抑制作用，按照相应比例(1∶1或1∶2)的摩尔比混合的母体药物和姜黄素也对小鼠耳廓肿胀有比较好的抑制作用。而根据本专利技术所述的NSAIDs姜黄素酯衍生物则对耳廓肿胀有很好的抑制作用，其中通过比较发现，化合物3的抑制作 用是最明显的。为了考察不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制效果的影响，按照上述的肿胀模型分别给小鼠耳朵涂抹了不同的药物。通过记录小鼠耳廓重量衡量不同药物对小鼠耳廓肿胀抑制的效果，以添加丙酮组作为对照。图2是不同药物处理得到的耳廓的H&E染色图。如图2所示，结果表明，母体药双水杨酸酯对小鼠耳廓肿胀有一定程度的抑制作用，按照相应比例(1∶2)的摩尔比混合的母体药物和姜黄素也对小鼠耳廓肿胀有比较好的抑制作用。而根据本专利技术所述的化合物22则对耳廓肿胀抑制作用是最明显的。具体实施方式以下通过具体实施例对本专利技术做进一步说明，但具体实施例并不对本专利技术做任何限定。实施例1：化合物1和2的合成本实施例的制备过程，包括如下步骤：将1mmol的姜黄素与1-2mmol的布洛芬置于圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷以及催化剂量的DMAP(N，N-4-二甲基氨基吡啶)0.01mmol，再缓慢滴加含有2～3mmolEDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)或DCC(二环己基碳二亚胺)的二氯甲烷溶液于室温(25～30℃)下搅拌反应1～4h，将产物通过柱层析分离纯化。柱层析法分析纯化的洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷＝1∶10～1∶2，旋干溶剂得到粗产品，用丙酮或乙醇重结晶，真空干燥即得化合物 1和化合物2。产率分别为60％和81％。化合物1：红色固体，熔点：130-131℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.75(m，3H)，7.64(ddd，J＝22.6，16.8，7.3Hz，5H)，7.48(dd，J＝13.0，7.4Hz，3H)，7.09(dd，J＝18.4，6.2Hz，4H)，6.95(dd，J＝15.1，8.1Hz，2H)，6.61-6.42(m，2H)，5.86(d，J＝23.3Hz，2H)，4.10(d，J＝7.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，1.68(d，J＝7.1Hz，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.71，184.58，181.92，171.94，151.26，148.00，146.82，141.13，140.37，139.55，137.99，137.50，134.44，132.56，131.78，130.10，129.43，129.19，128.55，128.35，127.51，124.28，123.05，121.93，121.07，114.87，111.61，109.71，101.41，97.46，55.98，55.80，55.07本文档来自技高网...

【技术保护点】
本专利技术涉及姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构如式(I)所示：其中：R1＝H，或OCH3。R2＝H，或OCH3。X和Y同时或分别为式(II)、(III)及式(IV)所示结构。若X或Y与式(I)形成单酯，则另一个为OH。。

【技术特征摘要】
1.本发明涉及姜黄素衍生物与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的系列化合物，其化学结构如式(I)所示：其中：R1＝H，或OCH3。R2＝H，或OCH3。X和Y同时或分别为式(II)、(III)及式(IV)所示结构。若X或Y与式(I)形成单酯，则另一个为OH。。2.一种权利要求1所述的化合物(I)与羧酸类非甾体抗炎药酯化而成的化合物制备方法。该方法包括如下步骤：以姜黄素衍生物在乙酰氯或氯化亚砜溶剂中与羧酸类非甾体抗炎药在55～80℃反应2～24小时后，用乙酸乙酯萃取2～4次，适量的无水硫酸钠干燥20～40分钟，然后用乙酸乙酯∶环己烷＝1∶2进行柱层析，得到目标化合物。反应式如下：3.一种权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜志云，刘文锋，郑希，月圆，张焜，董宇琴，张秋炎，陈迁，卢宇靖，王华倩，董长治，陈惠雄，何燕，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44