氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用技术

本发明专利技术公开了一种氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，氮杂非那烯‑3‑酮衍生物的结构式为：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于涉及药物合成
，具体涉及一种氮杂非那烯-3-酮化合物衍生 物及其作为PARP抑制剂的应用。
技术介绍
聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（poly (ADP-ribose)-polymerase, PARP)存在于哺乳 动物细胞和大多数真核细胞中，是一类催化聚ADP核糖化的细胞核酶。PARP与许多生理过 程密切相关，包括染色体的稳定、DNA损伤的识别和修复、基因的转录以及细胞的凋亡和坏 死等。PARP自发现以来，其在DNA损伤修复和维持基因组的稳定性方面的重要作用已经引 起广泛关注。在各类DNA损伤中，DNA单链损伤发生最为频繁，而其一系列的修复途径所采 用的酶就是PARP。PARP作为DNA缺口的感受器，在DNA损伤后被激活，依赖N-端DBD的两 个锌指结构识别并结合到DNA缺口，使其催化活性提高10-500倍。 现有的化疗药物和放疗均是通过直接或间接攻击DNA，造成DNA损伤从而对肿瘤 细胞产生细胞杀伤作用。然而，在肿瘤细胞中DNA修复酶过度表达的话，会激活自身的DNA 损伤修复机制，进而在药物治疗和放疗过程中产生抗性。研宄发现，PARP抑制剂可以阻断 DNA修复通路，降低肿瘤细胞的自我修复能力，因此将PARP抑制剂与放化疗联合应用可以 有效增强抗肿瘤效果。研宄还发现，PARP抑制剂单药对BRCA1/2基因缺失或突变的乳腺癌 及卵巢癌也有明显的抑制作用。 综上所述，PARP抑制剂在在抗肿瘤方面方面具有广阔的研宄和应用前景。因 此本专利技术拟在前期研宄的基础上，设计、合成一系列全新的基于呔嗪酮母核的氮杂非那 烯-3-酮化合物衍生物，并对其活性进行筛选和初步研宄，为研发出活性更好的抗肿瘤药 物提供基础。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，而提出一种氮杂非那烯-3-酮的衍生 物、其制备方法及其作为PARP抑制剂的应用，本专利技术的氮杂非那烯-3-酮衍生物具有很高 的抑制PARP酶的活性，给发展氮杂非那烯-3-酮化合物作为用于PARP抑制剂从而达到肿 瘤治疗目的的新药研宄提供了良好的基础。 如式（I )所示的氮杂非那烯-3-酮衍生物： 其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3-甲基-3- 丁烯基。叔丁基醚反应生成3-硝基邻苯二甲酸酐（化合物2); (2)化合物2在硫酸（H2SO4)存在下与甲醇（MeOH)反应生成3-硝基邻苯二甲酸 二甲酯（化合物3)。 (3)化合物3通过催化氢化还原得到3-氨基邻苯二甲酸二甲酯（化合物4); (4)化合物4在三氯氧磷存在下与N-苄氧羰基-4-哌啶酮缩合生成化合物5 ; (5)化合物5在Boc2O存在下催化氢化得到化合物6 ;然后化合物6与水合肼缩合 生成化合物7。化合物7脱除保护剂得到化合物8 (R = H); (6)化合物5催化氢化脱除苄氧羰基保护基（Cbz)得到化合物9,然后该化合 物9的氨基进行烷基化得到化合物10,化合物10在乙醇（EtOH)中和水合肼（Hydrazine hydrate)发生缩合得到一系列氮杂非那烯-3-酮衍生物（12-16, R依次为乙基、甲基、异丙 基，苄基或者3-甲基-3- 丁烯基）。上述氮杂非那烯-3-酮的衍生物作为PARP抑制剂抑制 剂的应用。 通过对本专利技术所制备的氮杂非那烯-3-酮衍生物的活性进行筛选和初步研宄，发 现其对PARP酶具有明显的抑制作用，可用于制备PARP抑制剂。【附图说明】 图1是SD大鼠分别单次静脉给予5mg/kg的AU A3、A6后的平均血药浓度-时间 曲线图； 图2是SD大鼠分别单次经口灌胃给予10mg/kg的AU A3、A6后的平均血药浓 度-时间曲线图。 具体实施例 下面结合【具体实施方式】对本专利技术作进一步说明。 实施例1氮杂非那烯-3-酮衍生物的合成 (1)3-硝基邻苯二甲酸酐（化合物1)的合成 将3-硝基邻苯二甲酸（48. 5g，0. 23mol)加到乙酸酐（45mL)后混合，所得混合物 搅拌回流lh。反应结束后，降温至80°C，加入IOOmL的甲基叔丁基醚后反应液继续搅拌直到 降温至15°C。混合物过滤，固体用甲基叔丁基醚淋洗后在40°C烘干得到白色产物（36. 7g， 82% )； (2) 3-硝基邻苯二甲酸甲酯（化合物3)的合成 将步骤⑴合成的3-硝基邻苯二甲酸酐（15g，77. 7mmol)溶于200mL甲醇中并加 入5mL浓硫酸。混合液加热回流16h。待反应液冷却至室温后倒入冰水中。混合物过滤，固 体用水淋洗后烘干得产物（13. lg，71% ); (3) 3-氨基邻苯二甲酸甲酯（化合物4)的合成 将步骤⑵得到的3-硝基邻苯二甲酸甲酯（18. lg，75. 7mmol)溶于400mL乙醇并 加入10% Pd/C(50%含水量，I. Sg)。反应液在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤 饼用乙醇淋洗后有机相旋干得黄色固体产物（14. 2g，90% ); (4)化合物5的合成 将3-氨基邻苯二甲酸甲酯（化合物4) (8. 3g，40mmol)，N-苄氧羰基-4-哌啶酮 (10. 31g，44mmol)和三氯氧磷（12. 27g，7. 3mL，）依次加到1，4-二氧六环中（280mL)后混合 物在80°C下搅拌反应2h。混合物旋干后将油状粗品经柱层析纯化得到产物（14. 6g，93%收 率）； (5)化合物6的合成 将化合物 5(3. 93g，IOmmol)，Boc20(2. 4g，Ilmmol)以及 10% Pd/C(50%含水量， 〇. 4g)的甲醇溶液（280mL)在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤饼用甲醇醇淋洗后 有机相旋干。粗产品经柱层析纯化，得黄色油状产物（3. 52g，98%); (6)化合物7的合成 将化合物6 (I. 9g，5. 3mmol)加入IOmL无水乙醇后再加入一水水合肼（85%，4mL)。 混合物回流搅拌直至反应完，待反应液冷却至室温后加入水（20mL)和乙酸乙酯（20mL)并 搅拌5分钟。有机层分离并干燥后旋干。粗产品经柱层析纯化后得到灰白色固体（0.20g， 11% ); (7)化合物8的合成 将化合物7 (0· 20g，0· 6mmol)加入氯化氢甲醇溶液（4M，IOmL)中后混合液在常温 下搅拌反应4小时。将混合液旋干后得到灰白色固体产物（0.15g，92%)。 屮匪1?(4001〇^，01^0-(16):3=12.08(8，1!1)，7.82-7.94(111，2!1)，7.63((1，了 = 8. OHz, 1H)，3. 63-4. 25 (m, 6H)。 (8)化合物12的合成 将步骤⑷得到的化合物5(6. 0g，15. 2mmol)以及10% Pd/C(50%含水量，0· 6g) 的甲醇溶液（80mL)在氢气环境下搅拌反应过夜。反应液过滤，滤饼用甲醇淋洗后有机相旋 干。粗产品经柱层析纯化，得黄色油状产物9(2. 8g，71%); 化合物 9 (I. 48g，5. 7mmo1)，碳酸钟（I. 57g，11. 4mmoI)，鹏乙烧（I. 78g，11. 4mmoI) 和乙腈（30mL)的混合物室温搅拌过夜。混合物过滤，滤液有经干燥后旋干，粗产物经柱层 析纯化后得黄白色固体产物（I. l〇g，67% )。 将本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(Ⅰ)所示的氮杂非那烯‑3‑酮的衍生物：其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，苄基或者3‑甲基‑3‑丁烯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：储玉平，徐卫良，王玲，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32