7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种7‑羟基喹啉‑4‑羧酸的合成方法，该方法以6‑溴靛红为原料经过与丙酮酸反应得到7‑溴喹啉‑2，4‑羧酸，和硝基苯反应得到7‑溴喹啉‑4‑羧酸，再与甲醇反应7‑溴喹啉‑4‑羧酸甲酯，与NH2Boc反应得到7‑（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉‑4‑羧酸甲酯，在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7‑氨基喹啉‑4‑羧酸甲酯，在浓硫酸中发生重氮化反应生成7‑羟基喹啉‑4‑羧酸甲酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7‑羟基喹啉‑4‑羧酸。该合成方法以6‑溴靛红为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成
，具体涉及一种7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
7-羟基喹啉-4-羧酸是关键的医药中间体，在药物设计方面有着广泛的应用。例如可以作为氨酰基吲唑免疫调节剂的关键骨架，治疗自身免疫性疾病。7-羟基喹啉-4-羧酸还原成7-羟基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，然后4位的羧酸与四氢吲唑结合生成氨酰基吲唑；这类氨基酰基吲唑免疫调节剂具有抑制凝血因子FXIIa的作用，通过抑制FXIIa从而生成高分子量激肽原（HK），来调节免疫细胞趋化性，达到治疗血栓和自身免疫性疾病的目的。更这类药物还不显著影响凝血酶激活，因此有非常好的特异性。其中7-羟基喹啉-4-羧酸起到了非常重要的作用（WO2017205296A1）。此外7-羟基喹啉-4-羧酸是一种新型的成纤维细胞活化蛋白（FAP）特异性抑制剂的关揵骨架，FAP作为诊断和治疗癌症的良好靶标，FAP抑制剂在抗肿瘤方面展现了良好的作用。其中7-羟基喹啉-4-羧酸作为关键骨架，4位羧基与7位羟基分别通过酰胺化作用与修饰基团连接，生成了一系列具有FAP选择性抑制剂（Journalofmedicinalchemistry,2017,60(20)：8385-8393）。由于7-羟基喹啉-4-羧酸在药物设计中有着广泛的应用，因此7-羟基喹啉-4-羧酸为原料合成一系列具有生物活性的化合物已经了药物化学界广泛地关注。7-羟基喹啉-4-羧酸的合成路线也因此成为了药物化学家关注的热点之一。7-羟基喹啉-4-羧酸现有的合成路线是以4-氯-7-甲氧基喹啉为原料经过钯催化的羰基化反应生成7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯，再经过水解和脱甲基反应生成7-羟基喹啉-4-羧酸，该方法使用的原料4-氯-7-甲氧基喹啉是一个非商业化的试剂，制备此原料合成路线长，成本高，使用了1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯作为催化剂，成本较高。另一种合成方法是以7-羟基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯为原料在钯催化下生成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯，然后7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯在碱性条件下水解生成7-羟基喹啉-4-羧酸，该方法所用原料7-羟基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯为非商业化的试剂，制备该试剂需要多步合成，制备成本高，不易大规模生成，使用了钯作为催化剂，价格较高。
技术实现思路
为了解决以上现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，避免原合成路线的原料昂贵且不易得、反应过程中使用较为昂贵的化学试剂等问题。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：第一步：7-溴喹啉-2，4-羧酸的合成以6-溴靛红和丙酮酸为原料发生重排反应，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸；第二步：7-溴喹啉-4-羧酸的合成7-溴喹啉-2，4-羧酸在硝基苯溶液中发生消去反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸；第三步：7-溴喹啉-4-羧酸甲酯的合成7-溴喹啉-4-羧酸在甲醇溶液中发生羧酸的酯化反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯；第四步：7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯的合成7-溴喹啉-4-羧酸甲酯与NH2Boc发生钯催化偶联反应，得到7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯；第五步：7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯的合成7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯；第六步：7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯的合成7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯在浓硫酸中发生重氮化反应，生成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯；第七步：7-羟基喹啉-4-羧酸的合成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生水解，得到7-羟基喹啉-4-羧酸。进一步的，所述第一步的具体合成步骤如下：将6-溴靛红、15%NaOH、丙酮酸混合，混合物于100℃加热3小时，然后冷却到0℃，反应混合物先用水稀释，再用浓盐酸稀释，抽滤固体，水洗，干燥，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸。进一步的，所述第二步的具体合成步骤如下：量取硝基苯溶液装入烧瓶，加热升温，200℃时慢慢加入7-溴喹啉-2，4-羧酸，有气体产生，然后升温到210℃回流45分钟，反应冷却至室温，硅藻土过滤，乙醚洗涤，混合固体用NaOH溶液搅拌，然后过滤，滤液用浓盐酸调pH至强酸，析出沉淀，过滤得到7-溴喹啉-4-羧酸。进一步的，所述第三步的具体合成步骤如下：将7-溴喹啉-4-羧酸溶于甲醇中，不完全溶解，滴加氯化亚砜后，加热到回流反应过夜，次日每隔4小时补加一次氯化亚砜，继续反应过夜，次日，每隔4小时补加氯化亚砜，旋干，乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯。进一步的，所述第四步的具体合成步骤如下：将7-溴喹啉-4-羧酸甲酯、碳酸铯、NH2Boc、Xantphos、醋酸钯和1，4-二氧六环混合，氮气交换3次，氮气球保护下，升温到回流，反应3小时，冷却旋干，采用体积比为5:1的PE和EA混合液进行淋洗，得到7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯。进一步的，所述第五步的具体合成步骤如下：将7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯在盐酸和甲醇溶液中，在室温下反应1h，补加浓盐酸，50℃反应2h，旋转蒸发除去溶剂，氨水调节到碱性，过滤，水洗，干燥，得到7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯。进一步的，所述第六步的具体合成步骤如下：将7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯溶于醋酸、水和浓硫酸组成的混合液中，冷却到0℃，滴加亚硝酸钠水溶液，然后0℃反应50分钟，将该溶液缓慢倒入煮沸的10%硫酸水溶液中，加完继续在回流温度下反应5分钟，冷却到室温，过滤除去少量黑色杂质，滤液冷却到10℃以下，用氨水调节pH到4，过滤，水洗，烘干，得到7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯。进一步的，所述第七步的具体合成步骤如下：将7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯溶于甲醇中，加入10%氢氧化钠水溶液，升温到60℃反应3小时，冷却，旋蒸除去溶剂，2M的盐酸调节pH到2，过滤，水洗，干燥得到7-羟基喹啉-4-羧酸。有益效果：本专利技术提供了一种7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，本专利技术解决了现有文献工艺中原料昂贵难得收率低，需要使用昂贵催化剂，操作复杂，后处理困难，不易放大等缺点。该合成方法以6-溴靛红为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。附图说明图1为本专利技术所述7-羟基喹啉-4-羧酸合成的反应式。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。本专利技术7-羟基喹啉-4-羧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n第一步：7-溴喹啉-2，4-羧酸的合成/n以6-溴靛红和丙酮酸为原料发生重排反应，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸；/n第二步：7-溴喹啉-4-羧酸的合成/n7-溴喹啉-2，4-羧酸在硝基苯溶液中发生消去反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸；/n第三步：7-溴喹啉-4-羧酸甲酯的合成/n7-溴喹啉-4-羧酸在甲醇溶液中发生羧酸的酯化反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯；/n第四步：7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯的合成/n7-溴喹啉-4-羧酸甲酯与NH

【技术特征摘要】
1.7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：7-溴喹啉-2，4-羧酸的合成
以6-溴靛红和丙酮酸为原料发生重排反应，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸；
第二步：7-溴喹啉-4-羧酸的合成
7-溴喹啉-2，4-羧酸在硝基苯溶液中发生消去反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸；
第三步：7-溴喹啉-4-羧酸甲酯的合成
7-溴喹啉-4-羧酸在甲醇溶液中发生羧酸的酯化反应，得到7-溴喹啉-4-羧酸甲酯；
第四步：7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯的合成
7-溴喹啉-4-羧酸甲酯与NH2Boc发生钯催化偶联反应，得到7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯；
第五步：7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯的合成
7-（（叔丁氧羰基）氨基）喹啉-4-羧酸甲酯在盐酸和甲醇溶液中脱去氨基保护得到7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯；
第六步：7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯的合成
7-氨基喹啉-4-羧酸甲酯在浓硫酸中发生重氮化反应，生成7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯；
第七步：7-羟基喹啉-4-羧酸的合成
7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生水解，得到7-羟基喹啉-4-羧酸。


2.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述第一步的具体合成步骤如下：将6-溴靛红、15%NaOH、丙酮酸混合，混合物于100℃加热3小时，然后冷却到0℃，反应混合物先用水稀释，再用浓盐酸稀释，抽滤固体，水洗，干燥，得到7-溴喹啉-2，4-羧酸。


3.根据权利要求1所述的7-羟基喹啉-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述第二步的具体合成步骤如下：量取硝基苯溶液装入烧瓶，加热升温，200℃时慢慢加入7-溴喹啉-2，4-羧酸，有气体产生，然后升温到210℃回流45分钟，反应冷却至室温，硅藻土过滤，乙醚洗涤，混合固体用NaOH溶液搅拌，然后过滤，滤液用浓盐酸调pH至强酸，析出沉淀，过滤得到7-溴喹啉-4-羧酸。


4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵波，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32