7-氨基-5-溴喹啉的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种7‑氨基‑5‑溴喹啉的合成方法，以7‑硝基‑1,2,3,4‑四氢喹啉为原料经过溴代反应得到5‑溴‑7‑硝基1,2,3,4‑四氢喹啉，与DDQ脱氢反应得到5‑溴‑7‑硝基喹啉，通过铁粉还原反应得到7‑氨基‑5‑溴喹啉。该方法为7‑氨基‑5‑溴喹啉的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
7-氨基-5-溴喹啉的合成方法
本专利技术属于药物中间体合成
，具体涉及一种7-氨基-5-溴喹啉的合成方法。
技术介绍
7-氨基-5-溴喹啉是一种重要的医药中间体。因为7-氨基-5-溴喹啉的独特性质，因此在药物设计中被广泛使用。MichaelG.Kelly等人开发了苯酰胺衍生物作为辣椒素受体（VR）抑制剂，用于治疗、预防或改善不限于各种起源或病因的疼痛，例如急性、慢性、炎症和神经病理性疼痛、牙齿疼痛和头痛(如偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛)。相比于其他VR-1抑制剂，这一类新型VR-1抑制剂表现出毒性小，吸收性好，半衰期好，溶解性好，蛋白质结合度低亲和力强，药物相互作用少等特点，其中7-氨基-5-溴喹啉作为修饰基团有效的改善原有结构的选择性和生物活性。（US2006194801A1）此外，MarkG.BOCK等人也开发了一系列环脲类衍生物作为17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂（CYP17抑制剂），对治疗前列腺癌有很好的作用，是当前临床治疗前列腺癌的主要手段之一。其中7-氨基-5-溴喹啉可作为修饰基团增强该类化合物活性，具有良好的选择性。（US2010331326A1）因此利用7-氨基-5-溴喹啉作为修饰基团去改善原有先导化合物的性质，从而寻求一些活性好的候选药物分子已经引起重视，也成为了药物化学界的热点之一。然而现有并没有合成7-氨基-5-溴喹啉的方法。
技术实现思路
为了解决以上现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种7-氨基-5-溴喹啉的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：第一步：5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉的合成以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料与溴发生溴代反应得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉；第二步：5-溴-7-硝基喹啉的合成5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉与DDQ发生脱氢反应，得到5-溴-7-硝基喹啉；第三步：7-氨基-5-溴喹啉的合成以铁粉作为还原剂，5-溴-7-硝基喹啉发生还原反应，得到7-氨基-5-溴喹啉。进一步的，所述第一步中使用的溶剂为浓硫酸；反应物先在-5℃下反应1小时，再在5℃下反应16小时。进一步的，所述第一步待反应完成后，将反应混合物倒入碎冰中并加入乙酸乙酯；待混合液用碳酸钠调节至pH=9后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，直到滤液为无色；混合相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉。进一步的，所述第二步中使用的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温，反应时间1.5小时。进一步的，所述第二步待反应完成后，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗涤；合并滤液并用10％氢氧化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物与混合溶剂搅拌1h，过滤后，滤饼用混合溶剂洗涤，干燥，得到5-溴-7-硝基喹啉；其中所述的混合溶剂为体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯。进一步的，所述第三步中使用的反应溶剂为无水乙醇和乙酸，在加热回流的条件下进行反应。有益效果：本专利技术提供了一种7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，为7-氨基-5-溴喹啉的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。附图说明图1为本专利技术所述7-氨基-5-溴喹啉合成的反应式。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。本专利技术提供了一种7-氨基-5-溴喹啉的合成工艺，以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料经过溴代反应得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉，与DDQ脱氢反应得到5-溴-7-硝基喹啉，通过铁粉还原反应得到7-氨基-5-溴喹啉，其反应式如图1所示，具体合成步骤如下所示。第一步：5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉的合成向2L的三颈烧瓶中加入1.4L硫酸和7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉（139.9g,0.786mol）。把反应液用冰盐浴冷却至温度为-5℃，然后加入溴（169.5g,1.061mol）。混合物在-5℃下搅拌1h，然后再在5℃下再搅拌16h。待反应完成后，将反应混合物倒入大量碎冰中并加入2L乙酸乙酯。待混合液用碳酸钠调节至pH=9后抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，直到滤液为无色。混合相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉（186g,92.0%）。第二步：5-溴-7-硝基喹啉的合成向5L三颈烧瓶中加入5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉（62g,0.2412mol），4.65L二氯甲烷，搅拌并溶解，在5℃下分批加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）（109.5g,0.4825mol）。将反应混合物在室温搅拌1.5h，抽滤反应液，滤饼用500mL二氯甲烷洗涤2次。合并滤液并用10%1L氢氧化钠溶液洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物与400mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯5：1）搅拌1h，过滤后，滤饼用200mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯5：1）洗涤，干燥，得到5-溴-7-硝基喹啉（47g，77.0%）。第三步：7-氨基-5-溴喹啉的合成在2L三颈烧瓶中加入还原铁粉（86g,1.5mol），490mL无水乙醇，610mL水。然后加热至回流并添加乙酸（25.6g,0.426mol）。分批加入5-溴-7-硝基喹啉（54g,0.21mol）后反应液再回流10分钟。反应完全后，再加入610mL乙醇，加热至回流后，抽滤，将滤液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，沉淀出棕色晶体。过滤，滤饼用水洗涤并在回流温度下用1100mL无水乙醇和610mL水溶解。再过滤，将滤液减压浓缩以除去乙醇，沉淀出黄色晶体。过滤，滤饼用水洗涤直至滤液无色，干燥，得到7-氨基5-溴喹啉（42g,88.2%）。1HNMR(400MHz,DMSO):6.009(s,2H),6.965(d,1H),7.211(q,1H),7.383(d,1H),8.145(d,1H),8.644(d,1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n第一步：5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉的合成/n以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料与溴发生溴代反应得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉；/n第二步：5-溴-7-硝基喹啉的合成/n5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉与DDQ发生脱氢反应，得到5-溴-7-硝基喹啉；/n第三步：7-氨基-5-溴喹啉的合成/n以铁粉作为还原剂，5-溴-7-硝基喹啉发生还原反应，得到7-氨基-5-溴喹啉。/n

【技术特征摘要】
1.7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉的合成
以7-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉为原料与溴发生溴代反应得到5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉；
第二步：5-溴-7-硝基喹啉的合成
5-溴-7-硝基1,2,3,4-四氢喹啉与DDQ发生脱氢反应，得到5-溴-7-硝基喹啉；
第三步：7-氨基-5-溴喹啉的合成
以铁粉作为还原剂，5-溴-7-硝基喹啉发生还原反应，得到7-氨基-5-溴喹啉。


2.根据权利要求1所述的7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，其特征在于，所述第一步中使用的溶剂为浓硫酸；反应物先在-5℃下反应1小时，再在5℃下反应16小时。


3.根据权利要求1所述的7-氨基-5-溴喹啉的合成方法，其特征在于，所述第一步待反应完成后，将反应混合物倒入碎冰中并加入乙酸乙酯；待混合液用碳酸钠调...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵丽芳，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32