本发明专利技术涉及利希普坦晶型Ⅴ及其制备方法，还涉及用本发明专利技术所得利希普坦晶型Ⅴ制备的药物组合物及用途。该利希普坦晶型Ⅴ以其粉末X-射线衍射图表征。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗心力衰竭药物领域，更具体地说，是涉及利希普坦(lixivaptan)或式(Ⅰ)的N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的晶型Ⅴ及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造治疗低钠血症药物中的用途。
技术介绍
精氨酸加压素(AVP)又称后叶加压素、抗利尿激素，是由下丘脑产生和垂体释放的一种9肽环状激素，通过与不同的AVP受体亚型结合产生抗利尿、收缩血管、加强记忆、参与体温和免疫调节、参与社会行为调节等不同的生理作用。AVP受体属于G-蛋白偶联受体，根据传导机制的不同分为3种亚型：Vla、Vlb和V2受体。V1a受体主要分布于血管平滑肌细胞、血小板、肾上腺皮质和子宫肌层等部位，主要介导血管收缩、血小板聚集及子宫收缩。V1b受体主要分布于垂体前叶，介导ACTH释放；V2受体位于肾脏集合管细胞，主要参与调节集合管对水的通透性。AVP参与了雷诺氏综合征、痛经、早产、促肾上腺皮质激素释放激素分泌紊乱、抑郁症、慢性充血性心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌紊乱综合症等疾病的过程，因此，AVP受体拮抗剂一直是世界范围内研究的热点。人们开发AVP受体拮抗剂的兴趣开始于20世纪60年代初肽类AVP受体拮抗剂的开发。然而，这些肽类化合物生物半衰期短，口服生物利用度低，虽然在动物实验中有拮抗作用，但对人体的AVP受体拮抗活性较弱，很难作为理想药物进一步开发。从1991年第一个非肽类AVP受体拮抗剂OPC-21268在日本发现以来，一系列非肽类AVP受体拮抗剂相继问世，其中考尼伐坦、莫扎伐普坦、托伐普坦已陆续在国外获批上市。这些非肽类化合物比先前的肽类化合物具有更好的生物利用度和较长的生物半衰期。因此，寻找高效的非肽类AVP受体拮抗剂一直是药学工作者的工作重点。利希普坦(Lixivaptan，1)是由美国惠氏(wyeth)公司研发的一种非肽类口服选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂，化学名为N-[3-氯-4-(10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。临床研究表明，与传统利尿剂相比，利希普坦在用于治疗充血性心力衰竭(CHF)、肝硬化并发低钠血症和抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)病人时，其在提高自由水清除率的同时并不影响肾钠的排出，也不会激活神经内分泌系统，并具有较高的安全性和耐受性。利希普坦对V2受体的选择性高于2009年5月美国FDA批准的托伐普坦，已在美国完成治疗低钠血症的Ⅲ期临床研究，处于预注册阶段。文献(Journal of medicinal chemistry,1998,41(14):2442-2444.)报道利希普坦有两条合成路线，路线一是以10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂卓(2)为原料，依次与2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基对接，制得1；路线二是先将2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯(5)和5-氟-2-甲基苯甲酰氯(7)对接，经水解，酰氯化等反应制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯(10)，再与2反应制得1。由于原料2价格昂贵，路线一以2为起始原料，经多步反应，其利用率较低，生产成本较高。因此本研究参考路线二，以2-氯-4-硝基苯甲酸(3)为起始原料，经酯化，氢化还原，酰基化，水解，酰氯化等反应制得10；10再与2经N-酰基化反应制得1。1合成路线如下。化学结构：(Ⅰ)分子式：C27H21ClFN3O2分子量：473.93该产品的制备方法国外已有报道，如文献Journal of medicinal chemistry,1998,41(14):2442-2444.和US,5516774[P]，1996-5-14。目前，利希普坦(lixivaptan)在国外处于Ⅲ期临床研究阶段，有良好的发展前景，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的化合物是重要的。本专利技术人重复了文献US,5516774的方法，得到的利希普坦纯度为97.5％，mp191-195℃，经多个批次的研究，熔点一致，其粉末X-射线衍射图见附图1。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ。本专利技术的另一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ的制备方法。本专利技术还有一个目的是提供利希普坦晶型Ⅴ作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其作为精氨酸加压素受体拮抗剂的应用。现结合本专利技术目的对本
技术实现思路
进行具体描述。本专利技术的利希普坦具有下述结构式：利希普坦晶型Ⅴ具有以下特征：用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100 mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。见表1，详见说明书附图2。表1 利希普坦晶型Ⅴ测定结果谱线号2θ(度)晶面间距(d)I/I016.94012.726510028.08010.93337312.0207.35692413.0806.76302513.9606.338613614.2606.205923714.5606.078751816.0605.51427916.3205.4269161018.0204.918641119.0404.657331219.4804.553151320.2404.3838111421.0404.218971521.4404.1411101622.2203.9974111722.6803.9174121823.1003.847141923.8203.732442024.5403.6245262125.1203.542162226.0603.4165523本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利希普坦的晶型Ⅴ，其特征在于：所述晶型X‑射线粉末衍射特征吸收峰(2θ角)值为：6.940，13.960，14.260，14.560，16.320，20.240，21.440，22.220，22.680，24.540；所述2θ角的单位为度，误差为±0.2。
【技术特征摘要】
1.一种利希普坦的晶型Ⅴ，其特征在于：所述晶型X-射线粉末衍射特征吸收峰(2θ角)值
为：6.940，13.960，14.260，14.560，16.320，20.240，21.440，22.220，22.680，24.540；
所述2θ角的单位为度，误差为±0.2。
2.如权利要求1所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：将利希普坦中加入乙醇-
甲苯混合液，加热至80℃搅拌，冷却至室温，析出固体，过滤，即得利希普坦晶型Ⅴ。
3.如权利要求2所述的利希普坦晶型Ⅴ的制备方法，其特征在于：将...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，刘冰妮，张旭阳，王澳轩，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：天津;12
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