本发明专利技术提供了一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。本发明专利技术还提供了该晶型的制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。本发明专利技术丙戊酸钠晶型Ⅲ复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了一种新的制剂选择。
New crystalline form of sodium valproate, preparation method and application thereof
The present invention provides a sodium valproate crystal type III having a characteristic absorption peak at a diffraction angle (2 theta) = 5.40 DEG, 6.31 + 0.1 DEG, 7.28 DEG, 76.86 DEG, 18.10 DEG, in a diffraction pattern of the crystalline powder X-ray diffraction. The invention also provides a process for the preparation of the crystalline form, and a pharmaceutical composition containing the crystalline form. The sodium valproate crystal type III has the advantages of good solubility, safety, stability and controllability, and provides a new formulation selection for the clinic.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种丙戊酸钠新晶型，属药物领域。
技术介绍
丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下H3CO丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式=C8H15NaO2,分子量为166. 2，为白色无 臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性 癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗，可制备 成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂100mg、200mg，糖浆剂5ml :200mg、 500mg。丙戊酸钠可静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者 伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫 失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容，等，丙戊酸钠 注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。丙戊酸钠冻干制剂是常用的注射用制剂形式，已上市的注射用丙戊酸钠在冻干过 程中，能耗较大，且制备的丙戊酸钠粉针剂存在以下缺陷外观成型不好，复溶性较差(通 常在120秒内才能完全溶解)，含水量偏大，稳定性不好，内毒素含量偏高。其中，复溶性差， 即药物溶解缓慢或溶解不完全，容易引发血管阻塞、供血不足、静脉炎、血栓、局部组织坏死 等疾病，同时也容易造成病人注射时疼痛，某些症状在突发时期用药达不到治疗所需要的 药物浓度，难以实现预期的治疗效果，缺乏明确的限度值来对产品的溶解性指标进行控制； 产品含水量偏大，市售品干燥失重限度为不得过3. 0%，冻干产品水分过高，产品在运输、储 藏过程中越不稳定，并且会造成最终产品干燥失重值偏大，影响产品质量稳定性，从而引发 患者用药安全问题；市售产品内毒素指标控制不严格，每1毫克丙戊酸钠中内毒素的量小 于0. 3EU,内毒素的含量偏高，这大大增加了临床用药时发生热原反应的风险。因此，急需一种复溶性良好，含水量及内毒素含量低的丙戊酸钠新产品。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供了一种丙戊酸钠新晶型，本专利技术的另一技术方案是提供 了该丙戊酸钠晶型III的制备方法及含有该丙戊酸钠晶型III的药物组合物。本专利技术提供了 一种丙戊酸钠晶型III，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍 射角度(2 θ ) =5.40° ,6. 31 + 0. 1°、7. 28° ,76. 86° ,18. 10° 处有特征吸收峰。结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。其差示扫描量热吸热峰分别在91. 730C 士3°C、142. 19°C 士3°C、237. 29°C 士3°C。该晶型加入注射用水細1，振摇，溶解时间小于60秒。本专利技术还提供了该丙戊酸钠晶型III的制备方法，它包括如下步骤a、配液取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0. 1% w/v的活性炭充分搅拌， 过滤去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml-300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至 7. 8 8. 3，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，灌装；b、冷冻干燥快速冷冻至_40°C，恒温2 4小时，系统抽真空至真空度181 以下， 加热搁板逐渐升温至_20°C，恒温2 4小时；升温至-10°C，恒温4 6小时；升温至0°C， 恒温6 8小时；升温至35°C，恒温4 6小时，即得丙戊酸钠晶型III。进一步地，b步骤的具体操作如下快速冷冻至_40°C，恒温3小时后，系统抽真空 至真空度18 以下，加热搁板逐渐升温至_20°C，恒温4小时；升温至-10°C，恒温6小时； 升温至0°C，恒温8小时；升温至35°C，恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型III。进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml 22%ig/ml。更进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为200mg/ml。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是含有所述的丙戊酸钠晶型III。其中，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。其中，所述的注射制剂是冻干粉针剂。其中，所述的冻干粉针剂是由丙戊酸钠溶解于水后，制备而成的冻干制剂，其中预 冻前丙戊酸钠溶液的浓度为112mg/ml-300mg/ml。进一步优选地，预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml 22%ig/ml。其中，所述的冻干粉针剂每Img丙戊酸钠中内毒素的量小于0. 017EU。其中，所述的冻干粉针剂在105°C干燥至恒重，减失重量不超过2.0%。其中，所述的冻干粉针剂中加水溶解后，混勻，测定，PH值为6. 8 8. 5。其中，所述的冻干粉针中加注射用水細1，振摇，溶解时间小于60秒。本专利技术丙戊酸钠晶型III在水中能够迅速溶解，复溶性良好。其良好的复溶性保证 了本专利技术制备的注射用丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也显著的降低了注 射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。本专利技术通过特定的制备方法，使得注射用丙戊酸钠中内毒素量小于0. 017EU，该极 限含量仅为市售品允许极限含量的5. 7%，大大降低了丙戊酸钠在临床使用中发生热原反 应的风险，保证了制剂的安全性和稳定性；该方法同时也保证了丙戊酸钠冻干制剂较低的 含水量，使得产品质量在运输、储藏过程中更加稳定，从而保证了产品在临床使用过程中获 得满意的疗效。综上所述，本专利技术丙戊酸钠晶型III复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了 一种新的制剂选择。附图说明图1实施例1制备的晶型的粉末X线衍射的衍射2实施例1制备的晶型的DSC3实施例1制备的晶型的结晶红外光谱图显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。具体实施例方式实施例1本专利技术丙戊酸钠晶型III的制备(1)配液取丙戊酸钠3kg(市售商品)，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入 0. 1% (w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1 μ m的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注 射用水至处方量丙戊酸钠浓度为112!^/!111，用稀盐酸调？!1至7.9。用0.22μπι微孔滤膜过 滤。灌装于IOml西林瓶中(每瓶装3. 5ml)。(2)冻干过程系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一 次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50°C以下，制品在冻干机干燥箱内后搁 板温度快速冷冻至-40°C，恒温3小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18 以 下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至_20°C，恒温4小时，继续升温至-10°C，恒温6 小时，升温至0°C，恒温8小时。二次干燥温升温至35°C，恒温6小时。二次干燥时间结束 时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3 后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净 空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每Img丙戊 酸钠中内毒素的量应小于0. 017EU。取本品在105°C干燥至恒重，减失重量不超过1. 02%。取本品1瓶加水細1溶解后，混勻，测定，pH值为7. 2。取本品1瓶加注射用水細1，振摇，溶解时间小于51秒。本专利技术丙戊酸钠晶型III粉末X线衍射测定四川大学分析测试中心DX-100本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，其特征在于：在该结晶的粉末Ｘ线衍射的衍射图中，在衍射角度（２θ）＝５．４０°、６．３１±０．１°、７．２８°、７６．８６°、１８．１０°处有特征吸收峰。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈功政，宋庆国，万树伦，
申请(专利权)人：成都科瑞德医药投资有限责任公司，
类型：发明
国别省市：90
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