索法酮的晶型Ⅷ及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及索法酮（ｓｏｆａｌｃｏｎｅ）晶型ＶＩＩＩ及其制备方法，还涉及用本发明专利技术所得索法酮晶型ＶＩＩＩ制备的药物组合物及用途。该索法酮晶型ＶＩＩＩ以其粉末Ｘ－射线衍射图及红外光谱图表征。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮 (sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基_2_ 丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_ 丁烯基) 氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型VIII及其制备方法、含有它的药物 组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。
技术介绍
索法酮(sofalcone)，化学名为[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2- 丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。 化学结构<formula>formula see original document page 4</formula> 分子式C27H3。06 分子量450. 5 索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组 织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增 强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤 其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特 点。 该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pharm.Bull. 1979,27(12): 2943 2953和文献U. S. 4085135，中国专利CN1733682A， CN101434533A中记载了索法酮的 制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及 索法酮的晶型。 索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度 高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供索法酮晶型VIII。 本专利技术的另一个目的是提供索法酮晶型VIII的制备方法。 本专利技术还有一个目的是提供索法酮晶型VIII作为有效成分，以及含有一种或多 种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方 面的应用。 现结合本专利技术目的对本
技术实现思路
进行具体描述。 本专利技术的索法酮具有下述结构式 索法酮晶型VIII具有以下特征 用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件CuKa，40KV， lOOmA，其图谱具有下列衍射角(29)，晶面间距(d值)和强度(％ ) ， 2 e的误差为0. 2。5<table>table see original document page 6</column></row><table> 索法酮晶型VIII，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收 峰 3469cm—、2938cm—、2814cm—\2775cm—、 1768cm—\ 1712cm—\ 1451cm—、 1418cm—\ 1239cm—\ 1115cm—\798cm—1。 用于制备索法酮晶型VIII的索法酮，可由两种合成方法方便制得。 一种为文献 Chem. Pharm. Bull. 1979， 27 (12) :2943 2953中报道的方法，反应路线如下:<formula>formula see original document page 7</formula>sofalcone( I ) 还有一种是本专利技术人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下 <formula>formula see original document page 8</formula> 合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱CH-NMR)、核磁共振碳谱(13C_NMR) 确证其化学结构(见附附图说明图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氖代试剂为 Cambridgelsotope Laboratories公司的DMS0_d6。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单一 杂质为0. 235%。 但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0. 2%。 索法酮的晶型VIII是在环己烷_四氢呋喃的混合液中结晶得到。混合液的使用量为索法酮质量的4 11倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选5 9倍。 四氢呋喃占混合液总体积的20 55 % ，其中优选30 50% 。 溶解时的温度为50°C 80°C 。然后自然降温至室温，放置1 5小时，即得到索法酮的新晶型VIII型。 具体操作过程为 取一定量的索法酮，加入环己烷一四氢呋喃混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却 至室温，再保温一段时间。析出固体，过滤，即得索法酮晶型VIII。 然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了特征。 热重分析显示索法酮晶型VIII中不含结晶水和结晶溶剂。 该方法制得的晶型VIII纯度高，单一杂质小于1%。，达到了美国食品药品监督管 理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内， 重复多个批次，重现性极好。 本专利技术索法酮晶型VIII药物组合物制备方法如下使用标准和常规的技术，使本 专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受 的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓 释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、 悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果 胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低 熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断 的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化 合物的量范围为组合物的0.5% 90% (重量)。另一优选的范围为0.5%-70%。 说明书附图 图1为索法酮核磁共振氢谱CH-NMR)。 图2为索法酮核磁共振碳谱(13C_NMR)。 图3为索法酮晶型VIII的X-粉末衍射图。 图4为索法酮晶型VIII的红外光谱图。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本专利技术的范围。 实施例1 称取索法酮20. 0g，加入80mL环己烷-四氢呋喃混合液(体积比9 : 11)，加热至 5(TC，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体，过滤，真空干燥 (真空度0. 07mPa 0. 08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。 实施例2 称取索法酮20.0g，加入160mL环己烷-四氢呋喃混合液(体积比3 : 2)，加热 65°C ，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置3小时。析出固体，过滤，真空干燥 (真空度0. 07mPa 0. 08mPa)约24小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种索法酮（ｓｏｆａｌｃｏｎｅ）的晶型Ⅷ，其粉末Ｘ－射线衍射图谱具有如下的衍射角（２θ角）、晶面间距（ｄ值）和相对强度。所述２θ角的单位为度，误差为０．２。＊＊＊。

【技术特征摘要】
一种索法酮(sofalcone)的晶型VIII，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度。所述2θ角的单位为度，误差为0.2。2.根据权利要求l的索法酮(sofalcone)的晶型VIII，其红外光谱显示的特征吸收如下3469cm—、 2938cm—、 2814cm—、 2775cm—、 1768cm—、 1712cm—、 145lcm—、 1418cm—、1239cm—\ 1115cm—丄、798cm—1。3. —种索法酮(sofalcone)晶型VIII的制备方法，其特征在于将索法酮在温热的环 己烷-四氢呋喃混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。4. 一种如权利要求3所述的索法酮晶型VIII的制备方法，所述温热的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李树军，刘颖，黄汉忠，刘登科，张智强，王景阳，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]