本发明专利技术涉及抗血栓药物替卡格雷的一种晶型及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合物和该晶型在制造抗血栓药物中的应用。所述晶型为具有如下结构的替卡格雷的晶型A，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。所述替卡格雷的晶型A具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，因而具有工业化实用性。
【技术实现步骤摘要】
一种替卡格雷的晶型及其制备方法
本专利技术涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替卡格雷的一种晶型及其制备方法、含有这种晶型的药物组合物，以及这种晶型在制备抗血栓药物中的应用。
技术介绍
替卡格雷（Ticagrelor），化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，结构如式I所示，其可按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。替卡格雷是首个可逆的P2Y12血小板抑制剂，用来减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率。本品由阿斯利康（AstraZeneca）开发，商品名为Brilique，2010年12月在欧盟首次获得上市批准，2011年2月在英国首次上市；同年8月在美国也获准上市批准，现已在全球40多个国家上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是抗凝血药物中的一个佼佼者。替卡格雷属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。替卡格雷具有多晶现象，如专利文献CN1432018A公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ四种晶型，以及一种α形态的无定形。又如，IP.comJournal,2011,11（7A）:3.（IPCOM000207908D）中公开了替卡格雷的另一种新晶型（以下将其命为“晶型Ⅴ”）。由于晶体在稳定性、制剂工艺操作性等方面与无定形体相比具有优势，因此一般优选药物活性成分的晶体形式用于制剂制备。上述替卡格雷晶体的5种晶型的特征及制备方法列于下表：本专利技术人在对替卡格雷晶型研究过程中，惊喜地发现了替卡格雷的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供制备工艺简便、实用性强的替卡格雷新晶型，以及制备这种新晶型的方法。为了实现该目的，本专利技术提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱特征的替卡格雷新晶型，将其定义为替卡格雷晶型A。所述替卡格雷的结构式如下所示：本专利技术提供的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）的特征为：在2θ值为6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°位置有对应的特征衍射峰。在一个实施方案中，本专利技术所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。进一步地，本专利技术所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。更进一步地，本专利技术所述的替卡格雷晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：更进一步地，本专利技术提供的替卡格雷晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在另一实施方案中，本专利技术所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。进一步地，本专利技术所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射具有以下的特征衍射峰和相对强度：更进一步地，本专利技术提供的替卡格雷晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。本专利技术提供的替卡格雷晶型A的质量含量（即替卡格雷晶型A的晶型纯度，指替卡格雷中含晶型A的质量百分含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。本专利技术的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射分析是在特定环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`PertPRO型X-射线粉末衍射仪的Cu-Kα源（波长为）测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。本专利技术提供的替卡格雷晶型A的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中（参见图1或图3）。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。本专利技术的另一目的在于提供一种所述替卡格雷晶型A的制备方法，该方法包括：将替卡格雷从含有N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶、分离、干燥。该方法具体包括：（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种溶剂组成的混合溶剂中；（2）冷却或加入反溶剂析晶；（3）分离析出的固体；（4）将所分离的固体进行干燥。上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷可为任一形态，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ或无定形等。上述方法步骤（1）中，所述“溶剂”为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水等或它们的混合溶剂，优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物。上述方法步骤（1）中，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺与溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10。上述方法步骤（1）中，以g为单位的所述替卡格雷的用量与以mL为单位的N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂的用量的比例为1:1～1:5。上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷的溶解温度一般为10℃至溶剂沸点。上述方法步骤（2）中，所述“冷却”是将结晶体系以自然冷却或者强制冷却（如用冷却介质冷却结晶体系等）的方式降到比步骤（1）中溶解温度低5℃～50℃的温度。上述方法步骤（2）中，所述“析晶”可以静置，也可以搅拌；其中“反溶剂”是指在常温下对替卡格雷的溶解性不好的溶剂，如水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，其中优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚。上述方法步骤（2）中，所述“反溶剂”的体积用量为N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂体积的3～30倍。反溶剂的温度一般为-10～30℃。上述方法步骤（2）中，加入反溶剂析晶的方式包括将步骤（本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式如下所示的替卡格雷的晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。FDA0000379809090000011.jpg
【技术特征摘要】
2012.09.26 CN 201210362384.21.结构式如下所示的替卡格雷的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°。2.根据权利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、20.6°±0.2°和23.1°±0.2°。3.根据权利要求2所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.2°±0.2°、6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、16.2°±0.2°、17.7°±0.2°、18.2°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.1°±0.2°、23.1°±0.2°和24.3°±0.2°。4.根据权利要求3所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：或具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。5.根据权利要求1所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰：5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°。6.根据权利要求5所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：或具有基本如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。7.根据权利要求1～6中任一项所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A的晶型纯度大于70％。8.根据权利要求7所述的替卡格雷的晶型A，其特征在于，所述晶型A的晶型纯度...
【专利技术属性】
技术研发人员：李学超，罗杰，向志祥，袁道义，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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