一种右旋佐匹克隆的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备右旋佐匹克隆的方法，具体为以消旋佐匹克隆与光学纯的D-(+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D-(+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱酸得到S-佐匹克隆。采用本发明专利技术制备得到的右旋佐匹克隆收率、光学纯度和化学纯度均较高，并且本方法操作简单，更适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了一种制备右旋佐匹克隆的方法，具体为以消旋佐匹克隆与光学纯的D-(+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D-(+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱酸得到S-佐匹克隆。采用本专利技术制备得到的右旋佐匹克隆收率、光学纯度和化学纯度均较高，并且本方法操作简单，更适于工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及有机化学和药学领域，具体而言，本专利技术涉及。
技术介绍
佐匹克隆(zopiclone, Z0P)，即消旋佐匹克隆，化学名为6_ (5_氯_2_吡啶基)-7--5，6-二氢吡咯并吡嗪-5-酮，属于吡咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，能有效地用于失眠症的短期治疗。消旋佐匹克隆自80年代中期由法国罗纳普朗克.乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司以商品名MOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。1999年忆梦返(IM0VANE)的销售额大约为I亿6千万美元，为美国市场外治疗睡眠紊乱的先导药物，未向FDA递交申请。Sepracor公司认为外消旋的短效催眠作用可能由于其S-异构体所致，因此从1998年开始开发右佐匹克隆，至今已成功完成III期临床试验，2004年12月美国FDA已批准该药在美国上市。目前，关于右旋佐匹克隆的制备方法总结如下:1992年，欧洲专利报道了，用二苯甲酰基酒石酸对外消旋的R/S-佐匹克隆进行拆分的方法。但此方法具有两个问题(I)此拆分方法得到的S-佐匹克隆的纯度不高，需进行多次重结晶才能得到纯度较高的S-佐匹克隆；(2)此拆分方法的收率不高，只有23%左右；(3)此拆分工艺用到二氯甲烷，在制药工艺设计上是不主张采用的。1993 年 Gottfried Blaschke 等报道 了另一个拆分路线，此拆分路线是用消旋佐匹克隆与光学纯的D- (+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D- (+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱盐得到S-佐匹克隆，如欲得到R-佐匹克隆，将选用L-(-)-苹果酸与消旋佐匹克隆进行反应。但此方法具有两个问题(I)此方法第一次拆分得到S-佐匹克隆的光学纯度不高，需几次重结晶得到光学纯度98%以上的S-佐匹克隆，将使规模化生产的成本过高；(2)此方法用到二氯甲烷，因其对人体的伤害比较大，在制药工艺设计上是不主张采用的。1997 年，Vicente Gotor 等pyrrolo报道了，用酶法进行S-佐匹克隆的合成，但此方法具有许多缺点:(1)此方法用到酶在二氧六环中进行反应，这将使成本过1?，反应条件苛刻；(2)此方法的收率不1?，最1?仅有50%左右；(3)反应周期比较长，大约6天左右；(4)此方法使用半制备型HPLC方法进行分离，成本过高，不宜规模化生产，在制药工艺设计上是不主张采用的。随之右旋佐匹克隆市场需求量的日渐增大，因此寻找一种更加经济、有效、适于工业化生产的光学纯右旋佐匹克隆的制备方法成为本专利技术关注的热点。
技术实现思路
:本专利技术的目的在于提供一种新的右旋佐匹克隆的制备方法，具体包括如下步骤:a.成盐和拆分:将消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应20-40分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降温，析晶，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆与水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3适量，调pH值为7-10，优选为7-8,搅拌20-40分钟，静置分液，有机相干燥，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的10-60% ;降温、析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得右旋佐匹克隆；所述KHCO3和K2CO3可以是固体或水溶液形式。其中，步骤a中所述消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇、丙酮和洗涤用丙酮的重量比优选 1: 0.345: 6-8.5: 10-15: 0.4-1.5 ；步骤b中所述D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆、水和乙酸乙酯的重量比优选I: 4-40: 14-40。 本专利技术优选技术方案为，a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再加入2-3倍乙酸乙酯洗涤容器壁，将有机相合并，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的50-60冷却至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。或者，a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 8-8.5: 14-15的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液缓慢降温至0-5°C，保温搅拌2小时，过滤，析晶，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆；b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆投入35-40倍重量水中，搅拌，待溶解后再加入35-40倍重量乙酸乙酯，室温下缓慢加入5.8-6.2倍重量的9%碳酸钾溶液，加完测PH值7-8，继续搅拌30分钟，静置分液，水相用乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥；蒸除乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的20-30%，降温至0°C，保温搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，过滤，40-65°C真空干燥，得右旋佐匹克隆。进一步，本专利技术技术方案中，步骤a中还包括精制的过程，具体为:将制备得到的D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆加入2-6.5倍重量的丙酮和1-4.5倍重量的甲醇，加热回流，然后降温，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥得样品。和/ 或，步骤b中还包括精制的过程，具体为:将制备得到的右旋佐匹克隆加入25-35倍重量的乙酸乙酯，加热至70-75°C，保温搅拌10-60分钟，缓慢降温，析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得样品。本专利技术更优选的技术方案为，a.成盐和拆分:将重量比为1: 0.345: 6-6.5: 10-10.5的消旋佐匹克隆、D_(+)_苹果酸、甲醇和丙酮混合,加热至回流,反应30分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，并用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆粗品；以佐匹克隆重量计，将此粗品加入6-6.5倍丙酮和4-4.5倍甲醇，加热回流，溶解后停止加热，降至室温，静置8-24小时，析晶，过滤，用0.4-1.5倍丙酮洗涤，过滤，干燥，得D- (+)-苹果酸S-佐匹克隆；b.脱苹果酸:将上步反应得到的D_(+)_苹果酸S-佐匹克隆加入4-6倍重量的水和14-16倍重量的乙酸乙酯中，加入0.26-0.3倍的无水K2CO3,回流反应30分钟，调水层pH大于7，静置本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋佐匹克隆的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.成盐和拆分：将消旋佐匹克隆、D‑(+)‑苹果酸、甲醇和丙酮混合，加热至回流，反应20‑40分钟使固体全部溶解；将此溶液冷却降温，析晶，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥得D‑(+)‑苹果酸S‑佐匹克隆；b.脱苹果酸：将上步反应得到的D‑(+)‑苹果酸S‑佐匹克隆与水、乙酸乙酯混合，加入KHCO3或K2CO3适量，调pH值为7‑10，搅拌20‑40分钟，静置分液，有机相干燥，减压蒸除部分乙酸乙酯，剩余体积为蒸馏前的10‑60％；降温、析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得右旋佐匹克隆；其中，KHCO3和K2CO3可以是固体或水溶液形式。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国成，徐学宇，孟巍，郁达熹，郑永锋，秦丽，范立君，
申请(专利权)人：天士力控股集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12