佐匹克隆的晶型转换的方法技术

本发明专利技术涉及一种佐匹克隆的晶型转换的方法。采用晶型Ｃ的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，反应温度是２０℃至溶剂体系的沸点，反应结束后降温至０℃，过滤，干燥，得到晶型Ａ的佐匹克隆。本发明专利技术方法，具有生产安全可靠，收率高，产品质量好的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的晶型转换，具体涉及一种。
技术介绍
佐匹克隆(Zopiclone),化学名为(5RS)6- (5-氯-2-吡啶基)-7 -氧代-6. 7-二氢-5H吡咯并吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-l-羧酸盐。，是法国罗纳普朗克乐安 (Rhone-Pou lent Rorer)公司研制。属于毗咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非 苯二氮卓类镇静催眠药，用于治疗失眠症，尤其适用不能耐受次晨残余作用的患者。作为第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZI受体，产生的遗留效应相对较 小，次晨极少产生"宿睡"现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小， 重复应用也极少积聚，因此较为安全。2000年，R. J. Terblanche等报道佐匹克隆原料药有多晶型的现象，共有三种晶型晶型A(无水化合物)， 晶型B (含两个结晶水)和品型C (晶型A与晶型B的混合物)。这三种晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)曲线(见图1)具有不同的特征峰(其20角 见表l),这表明这三种晶体是三种不同的晶型。表l<table>complex table see original document page 3</column></row><table>这三种晶体经热重分析法(TGA)分析，三种晶体含有不同量的结晶水晶型A: TGA曲线是一条直线，没有失重现象，表明晶型A不含结晶水;晶型B: TGA曲线有失重现象，表明晶型8含结晶水是8.0% 8.8%，而理论值是8. 47%; 晶型C: TGA曲线有失重现象，表明晶型C含结晶水(含水量因晶型A与晶型B所占比例 的不同而不同)。根据差示扫描量热法(DSC)分析，三种晶体具有不同的熔点晶型A: DSC曲线只有一个明显的吸热峰，其最大吸热值大约是在177"C;晶型B: DSC曲线在97"C有一个去溶剂化的吸热峰，在146。C有一个吸热峰，然后有一个重结晶时的放热峰，最后大约在173'C有一个最大吸热峰；晶型C: DSC曲线与晶型B的DSC曲线相似，但最后大约在176'C有一个最大吸热峰。 根据欧洲药典的要求佐匹克隆应时无水化合物，即晶型A，其熔点大约是177'C，熔融时同时分解。而采用常规的方法生产出的佐匹克隆是晶型C。美国专利US3862149和US4220646、陈恒昌等等都采用乙腈和异丙醚(1 : 1，体积比)的混合液进行重结晶，得到熔点大约是177'C的佐匹克隆。该方法很难生产出符合要求的佐匹克隆，同时该方法中使用的异丙醚是易燃易爆的物品，大规模生产是安全难以保障，并且收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的佐匹克隆晶型转换方法，具有生产安全可靠，收率高， 产品质量好的特点。本专利技术的技术方案如下一种佐匹克隆晶型转换方法，采用晶型C的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，反应温度是20C至溶剂体系的沸点，反应时间是0.5 4.5小时，降温至0'C，过滤， 干燥，得到晶型A的佐匹克隆。所得产品晶型A的佐匹克隆具有-(1) X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线与图l中晶型A的曲线一致。(2) 热重分析法(TGA)曲线是一条直线，没有重量变化(13(TC以前)。(3) 其差示扫描量热法(DSC)曲线只有一个吸热峰，最大吸热峰值是177'C。 优选的，上述的反应温度是35'C至溶剂体系的沸点；优选的，异丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的2 20倍。 更优选的，异丙醇的用量是晶型C佐匹克隆重量的4 10倍。通过比较晶型C的佐匹克隆晶体与晶型A的佐匹克隆晶体的X-射线粉末衍射法(XRPD) 曲线、热重分析法(TGA)曲线和差示扫描量热法(DSC)曲线，可得到以下结论(1 )两种晶体的X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线具有不同的特征峰，其2 e角值见表 2，表明两种晶体是两种不同晶型的晶体；表2<table>compelx table see original document page 5</column></row><table>(2 )热重分析法(TGA)曲线表明晶型C的佐匹克隆晶体转换之前的晶体含有结晶水，经异丙醇处理后，所得到的晶型A的佐匹克隆晶体不含结晶水；(3)差示扫描量热法(DSC)曲线表明两种晶体的熔点不相同，但比较接近。本专利技术的优良效果如下-1,本本专利技术的佐匹克隆晶型转换方法，具有生产安全可靠，收率高，产品质量好的特点。2,本工艺可操作性强，适合大规模工业化生产，具有很大的实施价值。3,晶型A的佐匹克隆晶体收率90%以上。附图说明图1是佐匹克隆三种晶体X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线的标准图，其中1是晶型C 曲线、2是晶型A曲线、6是晶型B曲线；图2晶型C的佐匹克隆原料X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线；图3晶型C的佐匹克隆原料热重分析法(TGA)曲线；图4晶型C的佐匹克隆原料差示扫描量热法(DSC)曲线；图5晶型A佐匹克隆产品X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线；图6晶型A佐匹克隆产品热重分析法(TGA)曲线；图7晶型A佐匹克隆产品差示扫描量热法(DSC)曲线。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但不限于此。其中所用的晶型C的佐匹克隆原料具有以下性质1. X-射线粉末衍射法(XRPD)曲线如图2所示，与图1中晶型C的曲线一致。2. 热重分析法(TGA)曲线如图3所示有失重现象，表明晶型C含结晶水1.937% (130°C 以前)。3. 差示扫描量热法(DSC)曲线如图4所示有一个去溶剂化的吸热峰，最后大约在176。C 有一个最大吸热峰。实施例1:将20g晶型C的佐匹克隆和80g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至55°C，保温 l.O小时后，降温至0。C，过滤，干燥，得到18.5g的晶型A的佐匹克隆，收率92.5%，熔点 大约177'C (熔融时同时分解)。所得到的晶型A佐匹克隆具有以下性质(1) X-射线粉末衍射法(XRPD)(见图5)曲线与图l中晶型A的曲线一致。(2) 热重分析法(TGA)曲线(见图6)是一条直线，没有重量变化(13(TC以前)。(3) 差示扫描量热法(DSC)曲线(见图7)只有一个吸热峰，其最大吸热峰值约在177°C。实施例2:将20g晶型C的佐匹克隆和120g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至回流，保 温0.5小时后，降温至0'C，过滤，干燥，得到18.2g的晶型A的佐匹克隆，收率91.0%，熔 点大约177'C (熔融时同时分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆 的性质同实施例1。实施例3:将20g晶型C的佐匹克隆和160g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至回流，保 温0.5小时后，降温至0'C，过滤，干燥，得到18.4g的晶型A的佐匹克隆，收率92.0%，熔 点大约177'C (熔融时同时分解)。所用的晶型C的佐匹克隆原料和所得到的晶型A佐匹克隆 的性质同实施例l。实施例4:将20g晶型C的佐匹克隆和200g的异丙醇投入到500ml的三口瓶中，升温至35。C，保 温4小时后，降温至0"C，过滤，干燥，得到18.6g的晶型A的佐匹克隆，收率93.0%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种佐匹克隆晶型转换方法，其特征在于采用晶型Ｃ的佐匹克隆为原料，在异丙醇中进行晶型转换反应，反应温度是２０℃至溶剂体系的沸点，反应时间是０．５～４．５小时，降温至０℃，过滤，干燥，得到晶型Ａ的佐匹克隆。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈中南，魏蒲仁，李保勇，任保钢，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]