制备泛昔洛韦和其它嘌呤衍生物制造技术

从氯取代的嘌呤起始物质制备式（Ⅰ）所示在９－位取代的嘌呤衍生物，首先在９－位制作烷基取代，然后形成所需的酯化侧链，还原该侧链并氢化得到的二醇，再加入烷基羰基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备泛昔洛韦和其它嘌呤衍生物专利
本专利技术涉及制备包括泛昔洛韦(famciclovir)在内的各种9-取代的嘌呤衍生物。泛昔洛韦(9--2-氨基嘌呤)是已知具 冇有用的抗病毒活性的许多化合物之一，例如EP 141,927描述了该化合物。泛 择洛韦具有与治疗许多病毒感染，包括单纯疱疹、水痘带状疱疹和肝炎相关的 抗病毒活性。已知有许多不同的途径可制备嘌呤衍生物，例如泛昔洛韦，包括EP 182.024; US5，684,153; US 5，138，057; US 5,917,041; US 6,761,767和WO 2004/110343 所述的那些途径。EP 182,024和:突国专利5,684,153; 5，138，057和6，761,767披露了下面的方 案l所示的一种方法。在这里，起始化合物6上的X可以是卤素或任何其它离去 基团，例如甲苯磺酰基或甲磺酰基。起始物质，2-氨基-6-氯-嘌呤(化合物l)可以合理的价格市售购得。然而， 该方法的常见问题是缺乏区域选择性，因而同时产生了不希望的7-位异构体， 降低了产率并需要分离步骤以除去该不希望的(无活性的)异构体。专利技术背景方案l<formula>formula see original document page 5</formula>方案2所示方法试图通过小心地控制反应条件来解决该问题从而尽可能增大 所需要的9-取代化合物的百分比。然而，起始化合物8和9不能商品化购得，必 须单独制备。泛昔洛韦的总产率还是低，不到30%。WO 2004/10343描述了如方案3所示的更新的方法。<formula>formula see original document page 5</formula>方案3但该方法产生的泛昔洛韦的总产率只有约18。/。。此外，该方法所用的化合物 ll也不能商品化购得，必须从硝基尿嘧啶制备。方案2和3所述的方法通过先在所需的9-位引入烷基侧链，再形成稠合的咪 唑环来提供解决上述区域选择性问题的方案。然而，这些方法的常见缺陷在于它们的工艺冗长且总产率低。本专利技术的目的是提供制备嘌呤衍生物，例如泛昔洛韦的替代方法。 本专利技术具体实施方式的目的是提供能髙效率地制备这些嘌呤衍生物的方法，例如步骤数减少和/或所需终产物的产率提高。對月鹏本专利技术提供了制备式I所示嘌呤衍生物的方法，包括使式VI所示化合物与X-R3-X反应形成式V所示化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,选自氨基、羟基和C卜6烷基(任选取代的)，R2是卤素或吸电子基团，R3是C,-6烷基(任选取代的)，各X独立为离去基团。所有取代基是任选保护的。发现采用该步骤导致形成的式V所示9-取代化合物的区域选择性高，本专利技术具体实施方式中获得的9-取代异构体与形成的污染性7-取代异构体的比例为15-20: 1。因此，不希望异构体的污染显著降低，分离该反应步骤产物的需要减少，所需 终产物的总产率提高。在获得式I所示的所需嘌呤衍生物的本专利技术另一方法中，包括氢化式III所示 中间体二醇从而产生式II所示化合物。<formula>formula see original document page 6</formula>(II)在采用该步骤的本专利技术方法实施中，所需中间体II的产率髙并且没有现有技<formula>formula see original document page 6</formula>术方法中所见的乙酰基转移副反应,现有技术方法用二酯中间体进行相应的氢化步聰 蹄。本专利技术的优选方法采用以上详述的两个步骤，B卩，使式VI所示化合物与 X-R3-X反应形成式V所示化合物和氢化式III所示中间体化合物从而形成式II所 示化合物。优选实施方式详述本专利技术的优选实施方式提供从式VI所示起始物质制备式I所示化合物的五步 方法。化合物V的初步形成和中间体氢化步骤如上所述。其它步骤如下所述。通常在碱性条件下将化合物V与CH2(COOR4)2反应能将式V所示化合物转 化为式IV所示化合物，其中各R4独立为随后能氢化产生二醇的基团。R4可以是CV6烷基(任选被卤素、氨基、轻基I和/或Qv烷基取代).优选Cw垸基。两个R4通常相同。 然后可用还原剂还原式IV所示化合物形成式III所示二醇化合物。 式II所示化合物与(Rs)20反应可转化为式I所示终产物，其中各R5独立选自CL6烷基羰基，优选C卜3烷基羰基。两个Rs基团通常相同。对于按照本专利技术的优选实施方式制备泛昔洛韦，Rt是氨基，R2是氯，&是 乙基，Rs是乙酰基。虽然具体实施方式的方法优选用于制备具体化合物泛昔洛韦，但一般说来该 方法更可用于获得在嘌呤的9-位具有不同侧链的其它嘌呤衍生物。例如，可以用任选被例如卤素、羟基和/或CL6烷基取代的任何垸基羰基，特别是CL6烷基羰基，优选C,.3烷基羰基取代Rs基团(泛昔洛韦中是乙酰基)。可以用任选被例如卤素、氨基、羟基和/或Q-6烷基取代的另一烷基链(进一步讨论见下文)，例如&.6烷基，优选C,4垸基单独取代泛昔洛韦的2-取代丁基(R3CH)。在全文中鹵素指氟、氯、溴和碘，优选溴或氯，更优选氯。独立于本文别处所述的改变，在本专利技术的其它实施方式中，泛昔洛韦的2-氨基取代基(R,)也可被另-取代基取代。一种选择是没有取代基，即氢。另一 种选择是用氨基、羟基(任选两者均是受保护的)或任选被例如氨基、羟基和/或 C卜6烷基取代的Cw烷基，优选Cw烷基取代2-位。-具体实施方式的起始物质是2-氨基-6-氯-嘌呤，但通常可以是如上所述 在2-和6-位取代的嘌呤。如实施例的步骤1所示，可利用X-Cw垸基-X用垸基取代嘌呤或嘌呤衍生 物起始物质的9-位，其中各X独立为离左基团，例如卤素、对甲苯磺酰基、甲 磺酰基、三氟甲磺酸酯(triflate)、烷基碳酸酯，优选卤素。适用于该步骤的溶剂 包括极性溶剂，例如DMF、 DMSO、乙腈和这些溶剂的混合物。该步骤适合在 有碱存在下进行，所述碱可以是无机碱，例如K2C03、Na2C03、KOH和/或NaOH 或这些碱的适当混合物。将化合物V转化为化合物IV(实施例的步骤2)适合于在有碱(可以是K2C03或 KOH或者甚至是氨基化锂，如LDA)存在下进行。所用的溶剂可以类似于步骤1 的。该步骤不会有太多副反应，可以获得约96%的产率。化合物IV转化为化合物III(实施例的步骤3)是对酯官能团的还原，许多己知 的还原剂均适用。可用任何合适的催化剂，例如Pt、 Pd、阮内镍将化合物m二醇氢化成化合物 II(实施例的步骤4)。由于现有技术中氢化是在含醇溶剂中进行，会发生溶剂的交 叉乙酰化，这表示9-侧链基团上的乙酰基可失去从而得到9-取代的嘌呤醇。本方 法基本上避免了该副反应。可在惰性有机溶剂，例如CH2Cl2、 CH3C1、 EtOAc等及它们的混合物中将化 合物II转化为化合物I(实施例的步骤5)。在实施例中，该步骤在有三乙胺存在下 进行，但是也可使用吡啶或任何叔胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ所示嘌呤衍生物的方法，包括使式Ⅵ所示化合物与Ｘ－Ｒ↓［３］－Ｘ反应形成式Ⅴ所示化合物：　　　　＊＊＊　　　　其中　　　　Ｒ↓［１］选自氨基或羟基（均任选受保护）、Ｃ↓［１－６］烷基（任选用氨基、羟基和／或Ｃ↓［１－６］烷基取代），　　　　Ｒ↓［２］是卤素或吸电子基团，　　　　Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１－６］烷基（任选被卤素、氨基、羟基和／或Ｃ↓［１－６］烷基取代），　　　　各Ｒ↓［５］独立为Ｃ↓［１－６］烷基羰基（任选被卤素、羟基和／或Ｃ↓［１－６］烷基取代），和　　　　各Ｘ独立为离去基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何亮，姜维平，
申请(专利权)人：箭锋国际有限公司，重庆圣华曦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：MT[马耳他]