本发明专利技术描述抗疱疹物质，例如２－氨基嘌呤衍生物，例如阿昔洛韦（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、喷昔洛韦（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）和更昔洛韦（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）的氨基环丙基甲酸酯衍生物，以预防或治疗人类个体的自体免疫疾病或由交感神经链功能异常所引起的疾病。长期使用所述抗疱疹化合物可减少前驱症状、水疱形成和病毒脱落。所述抗疱疹化合物可单独投与，或与可降低所述抗疱疹化合物的肾排泄率的化合物组合投与。所述抗疱疹化合物在以活性与每天至少约１５０ｍｇ／ｋｇ泛昔洛韦（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）相当的水平投与时特别有用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及阿昔洛韦(acyclovir)、喷昔洛韦(penciclovir)和更昔洛韦 (ganciclovir)的某些衍生物和其它抗疱疹化合物用以预防患有疱疹病毒感染、特别是 HSV-II的人类个体中前驱症状和水疱爆发的用途。此用途也预防病毒脱落。本专利技术另 外涉及所述衍生物用以治疗由交感神经链功能异常所引起的疾病、特别是表现为与自体 免疫疾病有关的病状的疾病的用途。代表性的化合物是阿昔洛韦的1-氨基环丙烷甲酸 酯；另一代表性的化合物是喷昔洛韦的相应酯。所述衍生物可单独投与，或与例如丙磺舒 (probenecid)等降低衍生物的肾排泄率的化合物组合投与。
技术介绍
先前文献中已知，某些化合物适用于治疗例如单纯疱疹病毒II型(“HSV-II”) 和带状疱疹病毒(“HZV”)等单纯疱疹家族的病毒。这些化合物包括阿昔洛韦(2-氨 基-1，9-二氢-9--6H-嘌呤-6-酮)；伐昔洛韦(valacyclovir) (L-缬氨酸，2-乙酯)；泛昔 洛韦(famciclovir) Q-_1，3-丙二醇二乙酸酯)；喷 昔洛韦(9-鸟嘌呤)；更昔洛韦(9-甲基]鸟嘌呤)；更昔洛韦的L-缬氨酸酯等。参见1980年4月22日颁与 希菲尔(Schaeffer)的美国专利4，199，574 ；1982年10月19日颁与沃海丹(Verheyden) 和马丁 (Martin)的美国专利4，355，032 ；1990年9月18日颁与比彻姆(Beauchamp, L.) 的美国专利4，957，924 ；1991年10月22日颁与克任尼特斯奇(Krenitsky)等人的美国专 利5，059，604 ； 1993年9月21日颁与哈恩登(Harnden)等人的美国专利5，246，937 ；1993 年10月5日颁与哈恩登等人的美国专利5，250，688 ；和1991年12月M日颁与贾瓦斯特 (Jarvest)等人的美国专利5，075，445。美国食品和药物管理局(The Food and Drug Administration, FDA)目前批准阿 昔洛韦和喷昔洛韦用于治疗HSV-I、HSV-II、带状疱疹(herpes zoster/shingles)和水痘 (varicella/chickenpox)的水疱爆发。泛昔洛韦(喷昔洛韦的前药)经FDA批准用于治 疗带状疱疹和生殖器疱疹(HSV-II)的水疱爆发期。所述治疗需要阿昔洛韦的血液水平在 0. 5微克/毫升(μ g/mL)与1. 0 μ g/mL之间，且喷昔洛韦的水平相似。如下是历经足够时 间量(视所治疗的病毒而变化且基于药物的有效半衰期)达到此血液水平以实现适当治疗 作用所需的目前公认的口服剂量1. FAMVIR品牌的泛昔洛韦经批准用于针对带状疱疹，其口服剂量为100kg的人每天3次多达500mg或为约1. 5g ；且经批准用于针对HSV-II，剂量为每天3次125mg至每天 3次多达250mg，以抑制复发性生殖器疱疹。此剂量范围内的吸收呈线性。2. ZOVIRAX品牌的阿昔洛韦经批准针对疱疹病毒的一些不同呈现形式具有一些不 同用途，其口服剂量在每IOOkg每天3次200mg与每天5次SOOmg之间的范围内。此等于 IOOkg个体每天4g的高剂量。因为阿昔洛韦的吸收在此剂量范围内是非线性的，所以制造 商葛兰素史克(GlaxoSmithKline)阻止使用更高剂量，这是因为其相信在剂量高于每天5 次SOOmg的最大剂量(其在大部分患者中产生约1. 61 μ g/mL的血液水平)下，吸收并无差 别。3. DENAVIR品牌的喷昔洛韦乳膏经批准用于治疗唇疱疹(感冒疮或HSV-I)。4. VALTREX品牌的伐昔洛韦经批准用于治疗某些病状中的带状疱疹、生殖器疱疹 和唇疱疹。5. CYT0VENE品牌的更昔洛韦经批准用于治疗细胞巨化病毒(CMV)视网膜炎以及 预防患有HIV感染的患者和某些器官移植接受者中的CMV疾病。6. VALCYTE品牌的缬更昔洛韦(valganciclovir)经批准用于治疗细胞巨化病毒 (CMV)视网膜炎以及预防心脏、肾和肾-胰移植中的CMV疾病。美国专利5，559，114(“‘114 专利”)和国际申请案第 PCT/US95/16207 号("16207 申请案”)教示，向患有自体免疫疾病的患者投与高剂量(约8倍于所建议的剂量)的以上 所提及的抗病毒药物会使患者的病状好转。国际公开案WO 2006/127217A2描述阿昔洛韦的环丙烷甲酸酯的合成及其作为具 有抗病毒活性的药剂的效用。揭示优选的氨基环丙烷甲酸酯，其展示在酸性与中性PH值下 对水解条件的稳定性相较于伐昔洛韦增强。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统(“SNS”)功能 异常所引起的疾病或病状的方法。此治疗方法包含每天向有需要的个体投与治疗有效量的 由下式(I)或(II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻个体中与此疾病 有关的体征或症状的时间，其中化合物的治疗有效量的活性与每天每公斤个体体重至少约 150mg泛昔洛韦相当。此方法特别适用于感染例如HSV-II等疱疹病毒的个体，其中泛昔洛 韦为所述化合物。本专利技术的另一方面为一种治疗显示疱疹病毒疾病的体征或症状的个体的方法，这 些体征或症状包括慢性疼痛、肌肉无法放松、突然肌肉痉挛、严重疲劳或自主神经系统的肌 肉失去控制或感觉。此方法包含选择式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐，其 针对引起此病毒疾病的疱疹病毒的活性与每天每公斤个体体重至少150mg泛昔洛韦相当； 计算化合物有效治疗个体所需要的量；以所计算的量投与化合物，持续足以减轻个体的体 征或症状的时间；和继续向个体投与所计算量的化合物。任选且优选地，首先测试个体是否 存在例如HSV-II等疱疹病毒，且如果呈阳性，那么进行其它步骤。本专利技术的另一方面为一种治疗患有由个体的SNS功能异常所引起的疾病的人类 个体的系统，此系统包含(a)容器，其容纳包含医药学上可接受的赋形剂和由式(I)或 (II)表示的化合物或其医药学上可接受的盐的医药组合物；和(b)说明书，其与容器相联，是关于以活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的治疗有效量向个体投 与所述医药组合物。此系统中所利用的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或 者可呈栓剂形式投与。向个体投与医药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本专利技术的另一方面为式(I)或(II)化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用 于制备供治疗人类个体的由SNS功能异常所引起的疾病的组合物，其中组合物以在个体中 的活性与每天每公斤个体体重至少约150mg泛昔洛韦相当的量投与个体。此用途中所利用 的医药组合物将呈可用水复原的散剂或颗粒形式，或者可呈栓剂形式投与。向个体投与医 药组合物的速率可为一天四次，每六个小时一次。本专利技术的另一方面为一种治疗或预防具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征 或症状且另外还感染单纯疱疹病毒感染的人类个体的疾病的方法。此方法包含(a)鉴别 具有由SNS功能异常所引起的疾病的体征或症状的个体；(b)测试个体是否存在单纯疱疹 病毒；和(c)如果测试结果呈阳性，那么每天本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或预防人类个体的由交感神经系统（“ＳＮＳ”）功能异常所引起的疾病的方法，所述方法包含每天向所述个体投与治疗有效量的由式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的化合物或其医药学上可接受的盐，持续足以减轻所述个体中与所述疾病有关的体征或症状的时间，其中所述治疗有效量的所述化合物的活性与每天每公斤所述个体体重至少约１５０ｍｇ泛昔洛韦相当； 其中式（Ⅰ）为 ＊＊＊ 其中Ａ为ＣＨ２或Ｏ； Ｂ为Ｈ；Ｃｌ；具有１－６个碳原子的烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基，其中烷氧基具有１－６个碳原子；ＮＨ↓［２］；ＯＨ；或ＳＨ； Ｒ↓［１］独立地为Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ↓［２］）Ｒ↓［４］、脯氨酸、羟基脯氨酸或 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［４］为Ｈ或具有１－４个碳原子的烷基，ｎ为１－４且Ｒ↓［３］为Ｈ或具有１－４个碳原子的烷基； Ｒ↓［２］独立地为Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，其中Ｒ↓［５］为具有１－５个碳原子的烷基；Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ↓［２］）Ｒ↓［４］；脯氨酸；羟基脯氨酸；或 ＊＊＊ 其中ｎ、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］如所定义；且 式（Ⅱ）为 ＊＊＊ 其中Ａ为ＯＨ且Ｒ为 ＊＊＊其中ｎ为１－４，且Ｒ′为Ｈ或具有１－４个碳原子的烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雷·W·埃克斯利，
申请(专利权)人：雷·W·埃克斯利，
类型：发明
国别省市：US
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