一种佐匹克隆的拆分方法技术

本发明专利技术涉及一种佐匹克隆的拆分方法，具体包括将消旋的佐匹克隆与Ｄ－（＋）－苹果酸反应生成Ｄ－（＋）－苹果酸Ｓ－佐匹克隆；再将上步反应得到的Ｄ－（＋）－苹果酸Ｓ－佐匹克隆溶解在水中，调整到ｐＨ析出晶体，乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，同样地，可以使用Ｌ－（＋）－苹果酸得到左旋佐匹克隆。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的合成方法，具体涉及。
技术介绍
佐匹克隆(zopiclone，ZOP)，化学名为6-(5-氯-2-比啶基)-7--5，6-二氢吡咯并吡嗪-5-酮，属于吡咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，能有效地用于失眠症的短期治疗。消旋佐匹克隆自80年代中期由法国罗纳普朗克.乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司以商品名IMOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。1999年忆梦返(IMOVANE)的销售额大约为1亿6千万美元，为美国市场外治疗睡眠紊乱的先导药物，未向FDA递交申请。Sepracor公司认为外消旋的短效催眠作用可能由于其(+)异构体所致，因此从1998年开始开发右佐匹克隆，至今已成功完成III期临床试验，2004年12月美国FDA已批准该药在美国上市。目前，消旋佐匹克隆的拆分方法总结如下1992年，欧洲专利报道了，用二苯甲酰基酒石酸对外消旋的R/S-佐匹克隆进行拆分的方法，其得到S-佐匹克隆的方法如下。但此方法具有两个问题(1)此拆分方法得到的S-佐匹克隆的纯度不高，需进行多次重结晶才能得到纯度较高的S-佐匹克隆；(2)此拆分方法的收率不高，只有23％左右；(3)此拆分工艺用到二氯甲烷。在制药工艺设计上是不主张采用的。1993年Gottfried Blaschke等报道了另一个拆分路线，此拆分路线是用消旋佐匹克隆与光学纯的D-(+)-苹果酸反应，得到S-佐匹克隆与D-(+)-苹果酸的盐，此盐再进一步碱化脱盐得到S-佐匹克隆，如欲得到R-佐匹克隆，将选用L-(-)-苹果酸与消旋佐匹克隆进行反应。但此方法具有两个问题(1)此方法第一次拆分得到S-佐匹克隆的光学纯度不高，需几次重结晶得到光学纯度98％以上的S-佐匹克隆，将使规模化生产的成本过高；(2)此方法用到二氯甲烷，因其对人体的伤害比较大，在制药工艺设计上是不主张采用的。1997年，Viceme Gotor等pyrrolopyrazin-5-one.Synthesis of(+)-zopiclone.TetrahedronAsymmetry.1997(8)，7，995-997]报道了，用酶法进行S-佐匹克隆的合成，其酶法合成佐匹克隆的路线如下，但此方法具有许多缺点(1)此方法用到酶在二氧六环中进行反应，此方法将使成本过高，反应条件苛刻；(2)此方法的收率不高，最多只有50％的收率；(3)反应周期比较长，大约6天左右，在制药工艺设计上是不主张采用的；(4)此方法用到半制备的HPLC方法分离，而且成本过高，此方法不宜于规模化生产。在制药工艺设计上是不主张采用的。因此迫切需要一个更经济、有效的合成光学纯的S-佐匹克隆的方法。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的佐匹克隆的拆分方法。本专利技术技术方案包括1.D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆的合成；2.右佐匹克隆及S-佐匹克隆的合成。为了到达更好的效果，还可以加入精致过程。详细的技术方案为1.将消旋佐匹克隆、D-(+)-苹果酸、甲醇、丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解；将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时，继续搅拌，过滤，并用甲醇洗涤，干燥得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆；2.将上步反应得到的D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3调整到PH，此时析出晶体，将此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得右旋佐匹克隆； 3.-取上述右佐匹克隆粗品，加热溶解至乙酸乙酯中，回流，缓慢降温至20℃，过滤，干燥得样品。采用本专利技术制备的右旋佐匹克隆，纯度高达99.9％。本专利技术优选技术方案为1.将3L的反应瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-苹果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解2.0小时。将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时，继续搅拌1小时，过滤，并用甲醇100ml分两次洗涤，干燥得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆57g；2.将上步反应得到的D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3调整到PH为8，此时析出晶体，将此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，将乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥5小时，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，用100ml乙酸乙酯分3次洗涤，过滤，干燥得35.0g右佐匹克隆；3.取右佐匹克隆粗品20g，加热溶解至200ml的乙酸乙酯当中，回流30分钟，缓慢降温至20℃，过滤，干燥得样品18.4g。同样地，可以通过使用L-(+)-苹果酸得到左旋佐匹克隆。具体为1.将消旋佐匹克隆、L-(+)-苹果酸、甲醇、丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解；将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时，继续搅拌，过滤，并用甲醇洗涤，干燥得L-(+)-苹果酸S-佐匹克隆；2.将上步反应得到的L-(+)-苹果酸S-佐匹克隆溶解在水中，用KHCO3调整到PH，此时析出晶体，将此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得左旋佐匹克隆；3.取上述左佐匹克隆粗品，加热溶解至乙酸乙酯中，回流，缓慢降温至20℃，过滤，干燥得样品。具体实施例方式实施例1 1.将3L的反应瓶中加入110g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-苹果酸、1100ml甲醇、1600ml丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解2.0小时。将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时，继续搅拌1小时，过滤，并用甲醇100ml分两次洗涤，干燥得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆60g；2.将上步反应得到的D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3调整到PH为8，此时析出晶体，将此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，将乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥5小时，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，用100ml乙酸乙酯分3次洗涤，过滤，干燥得35.0g右佐匹克隆。实施例21.将3L的反应瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g D-(+)-苹果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解2.0小时。将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时，继续搅拌1小时，过滤，并用甲醇100ml分两次洗涤，干燥得D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆57g；2.将上步反应得到的D-(+)-苹果酸S-佐匹克隆50g溶解在1000ml水中，用8％的KHCO3调整到PH为8，此时析出晶体，将此固液混合物用1000ml的乙酸乙酯分四次萃取，将乙酸乙酯层用无水NaSO4干燥5小时，蒸除乙酸乙酯得白色晶体，用100ml乙酸乙酯分3次洗涤，过滤，干燥得35.0g右佐匹克隆；3.取右佐匹克隆粗品20g，加热溶解至200ml的乙酸乙酯当中，回流30分钟，缓慢降温至20℃，过滤，干燥得样品18.4g。实施例31.将3L的反应瓶中加入100g消旋佐匹克隆、34g L-(+)-苹果酸、1000ml甲醇、1500ml丙酮，室温下(约25℃)搅拌溶解2.0小时。将此溶液降温至6℃，并储存在6℃大约24小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种佐匹克隆的拆分方法，包括下述步骤：ａ．Ｄ－（＋）－苹果酸Ｓ－佐匹克隆的合成；　ｂ．右佐匹克隆及Ｓ－佐匹克隆的合成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国成，宋炜，张广明，
申请(专利权)人：天津帝士力投资控股集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]