一种替莫唑胺－８－羧酸酯及其组合物制造技术

本发明专利技术公开以替莫唑胺－８－羧酸正己酯为代表的一系列替莫唑胺－８－羧酸酯，抑制癌细胞活性和抑制小鼠体内癌块生长的活性，以及它们在制备抗癌制剂中的应用。本发明专利技术还公开了含有这种化合物的组合物，及其制备方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种含有以替莫唑胺-8-羧酸正己酯为代表的一系列替莫唑胺-8-羧酸酯及其药物组合物，制备方法，以及在制备透皮吸收治疗皮肤癌制剂中的应用。
技术介绍
替莫唑胺为一种烷化剂型抗癌药物，具有广谱抗肿瘤活性，尤其是对神经胶质瘤(脑癌)和黑色素瘤(皮肤癌)。替莫唑胺的胶囊剂已在欧美批准用于治疗恶性神经胶质瘤。WO00/57867描述了一个周期给药方式。替莫唑胺的胶囊剂在我国也已批准临床。II期临床结果显示替莫唑胺对恶性黑色素瘤有效。近期的III期临床结果显示替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤疗效与达卡巴嗪相同，同时显示服用替莫唑胺产生的副反应与达卡巴嗪副反应相似，如白细胞减少、恶心、呕吐、脱发、红疹及便秘。此外口服替莫唑胺显示剂量限制的骨髓毒性.在以往剂型改变研究中证明替莫唑胺溶液腱鞘注射剂型可以降低副反应。因此替莫唑胺透皮制剂应该是用于治疗皮肤癌的理想剂型，尤其是在早期。已有研究证明托瑞米芬局部给药在肿瘤部位产生高的局部浓度，而系统药物浓度很低，因此产生低的系统毒性。皮肤给药通常受到皮肤屏障及药物理化性质的制约。我们研究证明(WO00/57867)替莫唑胺不能通过人造皮肤(硅膜)、大鼠皮肤和人皮肤，不能直接制成透皮制剂。因此，替莫唑胺的应用范围受到一定的限制。以往对替莫唑胺结构改造和衍生物的合成都集中在三位氮上的取代基的替换和八酰胺基氮上的取代基的改变。EP 0252682(1987)的通式结构中要求了替莫唑胺-8-羧酸甲，乙，丙，丁酯，但实例中没有一个替莫唑胺-8-羧酸酯，更没有它们抗癌活性的数据。以上文献从没有公开替莫唑胺-8-羧酸酯抗皮肤癌的药理活性，如治疗黑色素瘤为目的的组合物研究，也没有替莫唑胺-8-羧酸酯抗杀瘤的探讨，尤其是皮肤癌从没有被揭示。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种以替莫唑胺-8-羧酸正己酯为代表的一系列替莫唑胺-8-羧酸酯。本专利技术的另一目的在于提供一种含有替莫唑胺-8-羧酸酯的药用组合物及其制备方法。本专利技术的又一目的是提供了该组合物抑制肿瘤的药理作用及其在制备抑制肿瘤药物中的应用。本专利技术所述的替莫唑胺-8-羧酸酯的结构如下同时所示 其中X可以是0和S；R可以是C3～C10的直链饱和烃基，可以是C3～C10的支链饱和烃基，可以是C3～C10的不饱和烯基，可以是C3～C10的不饱和炔基；R可以是取代的上述直链的饱和烃，支链的饱和烃，不饱和烃，取代基可以是烃氧基，烃巯基，烃胺基，苯基，取代苯基。上述化合物中的优选衍生物为替莫唑胺-8-羧酸正己酯。其制备方法如下替莫唑胺与浓硫酸混合搅拌。将亚硝酸钠溶解在水中，然后在冰浴15℃以下滴加入反应混合物中，室温搅拌过夜。反应混合物中加入冰，冰浴冷却1小时，过滤收集产品固体替莫唑胺酸，真空干燥。将无水DMF和无水THF注射进一个盛有替莫唑胺酸和Pybrop的烧瓶中，搅拌混合物使固体全部溶解。冰浴下，加入DMAP，然后注射入适量的无水烃醇或者烃巯醇，继续反应半小时，然后室温搅拌过夜。反应完成后，用布氏漏斗过滤悬浮液，母液蒸馏，剩余物中加入冰，然后用乙酸乙酯，萃取产品。合并乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥，旋蒸除乙酸乙酯，剩余物过硅胶柱纯化，蒸除溶剂后得到产物。所得产物的结构经红外(IR)、1H-NMR、13C-NMR核磁和质谱(MS)确定，符合规定。本专利技术的另一目的在于提供一种含有替莫唑胺-8-羧酸酯的药用组合物及其制备方法。制剂(剂型)的选择是根据所要达到的效果，活性成分的性质以及患者的年龄、性别及患者病情病态进行设计。处方中除活性成分外一般还包括液体或固体稀释剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂及着色剂等。由于本专利技术人发现了替莫唑胺-8-羧酸酯良好的透皮吸收特点，所以其最适合制剂之一透皮吸收局部给药制剂。替莫唑胺-8-羧酸酯透皮吸收局部给药的系统设计基本有两种，分别为基质型和储库型。基质型又可分为单片基质(AM)及复合基质(PM)。储库型分为液体储库系统(LRS)及固体储库系统(SSR)两种，由多层粘合剂(MLA)或多层聚合物基质(MLM)的组成。基质型和储库型替莫唑胺-8-羧酸酯透皮吸收局部给药制剂基本包括底片，聚合物基质，药物储库(即，药物溶液或悬浮液)，控速膜，压力敏感粘合剂(PSAs)，保护压力敏感粘合剂(PSAs)的释放层。具体分述如下固体储库型贴片储库药物基质是由水相、油相和表面活性剂按不同比例配制形成的透明稳定的微乳及其制剂，分为固体型和液体型储库贴片。其中的固体型储库贴片，可以选择油酸或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相，也可以选择月桂酸、蜂蜡、琼蜡醇、硬脂醇、液体石蜡、凡士林、无水羊毛脂、硬脂酸、棉子油、蓖麻油、亚麻酸等等。本专利技术所说的替莫唑胺-8-羧酸酯优选为替莫唑胺-8-羧酸正己酯。本专利技术替莫唑胺-8-羧酸正己酯固体储库型贴片的油相优选为肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或油酸；水相优选为水；表面活性剂优选维生素ETPGS和柠檬酸。液体储库型控释贴片由不可透过的底片或称“底片”、液体药物、控速膜、压力敏感粘合剂、释放层热合而成。其中，本专利技术替莫唑胺-8-羧酸正己酯液储库型控释贴片所用的各部分结构如下底片，即不可透过的底片，一般是指那些具有渗透性或非渗透性的合成聚合物材料，如聚酯、聚乙烯、聚氯乙烯PVDC、聚亚安酯等，可以是天然的聚合物材料，如棉花、羊毛等。本专利技术中底片选自下列材料聚氯乙烯、硝化甘油Nitroglycerin Transdermal、聚二甲基硅氧烷，即Nitrodisc、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，即Nitro-DurI、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物复合物、聚乙二醇、聚乙二醇的各类衍生物例如聚乙二醇单甲醚或双甲醚，聚乙二醇琥伯酸酯及其琥伯酸聚乙二醇维生素E混合双酯(VETPGS)等；优选为聚乙烯、聚氯乙烯PVDC、聚亚氨酯或棉花。控速膜优选为乙烯-醋酸乙烯共聚物膜或聚氨酯膜、乙二醇二乙酸酯膜等均质膜；压力敏感粘合剂一种独特的生物粘合剂，优选为聚硅氧烷压敏胶或聚丙烯酸酯压敏胶。本专利技术的所述的储库型控释贴片可以按照如下步骤进行称取适量的替莫唑胺-8-羧酸正己酯，研成细粉；加水相，如水，和油相如油酸等，与表面活性剂，如Vitamin E TPGS等，混合均匀；加入粉碎的药物混合研磨制成微乳，加入控速膜，如乙烯-醋酸乙烯共聚物膜等，和压力敏感粘合剂适量，搅匀，水浴保温脱气，涂膜于聚乙烯底片上，烘干，切成贴片，即得。单片粘附基质贴片单片粘附基质型是药物分散在压敏胶中，压敏胶控制药物释放。此类释药系统的特点是剂型薄，工艺简单，易于工业化。其中本专利技术组合物的药物粘附基质辅料选自天然聚合物或合成聚合物，包括聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷；亲水性的多聚物，包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、凝胶制成的水凝胶，即Prostep、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯氧化物复合物、聚乙二醇和聚乙二醇的各类衍生物，如聚乙二醇单甲醚或双甲醚，聚乙二醇琥伯酸酯及其琥伯酸聚乙二醇维生素E混合双酯(VETPGS)；优选为聚丙烯酸酯。除此之外，本专利技术药物组合物的另一主要适合制剂之一还包括口服的固体和液体制剂。固体口服制剂包括片剂、丸剂、分散粉末、胶囊剂和颗粒剂。在这些种固体制剂中，一般替莫唑胺-8-羧酸酯与至少一种惰性稀释剂混合，包括碳酸钙、淀粉、褐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替莫唑胺－８－羧酸酯＊＊＊其中Ｘ可以是Ｏ和Ｓ；Ｒ可以是Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１０］的直链饱和烃基，可以是Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１０］的支链饱和烃基，可以是Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１０］的不饱和烯基，可以是Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１０］的不饱和炔基；Ｒ可以是取代的上述直链的饱和烃，支链的饱和烃，不饱和烃，取代基可以是烃氧基，烃巯基，烃胺基，苯基，取代苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王永峰，
申请(专利权)人：天津帝士力投资控股集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]