拆分佐匹克隆的方法和中间化合物技术

本发明专利技术涉及将式（Ｉ）化合物的外消旋体拆分成它的对映体之一的方法，其包括将所述它的对映体之一从式（ＩＩ）的非对映体盐中分离，所述式（ＩＩ）的非对映体盐通过外消旋混合物与具有通式（ＩＩＩ）的光学活性的乙酰化氨基酸的反应形成。本发明专利技术还涉及可用于实施本发明专利技术方法的新中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及将化合物佐匹克隆，6-(5-氯-2-吡啶基)_5--7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并吡嗪的外消旋混合物拆分为它的对映体之一的新方法，并涉及用于实施所述方法的中间化合物。
技术介绍
具有通式(I)的化合物6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4_甲基_1_哌嗪基)羰基氧基]-7_氧代_6， 7- 二氢-5H-吡咯并吡嗪<formula>formula see original document page 6</formula> 又称为佐匹克隆，是具有催眠、止痛、镇静、抗焦虑、肌肉弛缓和抗痉挛性能的商品。法国专利文件FR2166314中首次描述了这种化合物，还描述了它的获得方法以及包含所述活性成分的药物组合物。 式(I)化合物在5H-吡咯并吡嗪环体系的5位处具有不对称碳原子，因此它必须被认为是由外消旋形式的左旋和右旋形式的等摩尔混合物构成的。众所周知，在外消旋体中，通常两个对映体之一是有活性的并且毒性的增强可能与这种活性相关，另一对映体则活性小得多或无活性并且毒性较小。 对于佐匹克隆，人们发现其右旋对映体(S-对映体)的活性大约是外消旋体的两倍，而毒性则低于外消旋体，但是左旋异构体几乎无活性并且毒性高于外消旋体。 佐匹克隆的右旋异构体，又称为右佐匹克隆，可以按照常规方法由相应的外消旋体制备，所述常规方法如手性相色谱、光学活性盐的拆分、通过适当微生物的立体选择性酶催化、不对称合成。 描述佐匹克隆的不同对映体的获得方法的第一篇参考文献是EP0609210。该文件更具体地涉及佐匹克隆的右旋异构体的获得方法，其包括在适当的有机溶剂的存在下使用光学活性酸，即D- (+) -0， 0' - 二苯甲酰_酒石酸，拆分外消旋的佐匹克隆，分离右旋异构体的盐，将该异构体从其盐中置换出来，并且任选地，将所述异构体转化成药物可接受的盐。科学出版物Chirality，5，419(1993)及国际申请W02005/079851、W02005/060968和W02005/097132描述了在作为有机溶剂的丙酮与甲醇混合物的存在下，通过使用作为光学活性酸的苹果酸拆分佐匹克隆的外消旋混合物以获得右佐匹克隆。通过用碳酸钾水溶液和乙酸乙酯处理而将所得(S)-佐匹克隆D-苹果酸盐转化成光学纯的右佐匹克隆，然后分离、结晶并研磨至期望尺寸。 美国专利申请US2007/054914涉及通过使用作为光学活性酸的二对甲苯甲酰酒石酸拆分佐匹克隆的外消旋混合物的方法。 然而，尽管存在能够在有机溶剂中使用经典拆分剂，尤其是诸如苹果酸、二苯甲酰酒石酸和二对甲苯甲酰酒石酸的手性酸，通过分级结晶拆分外消旋佐匹克隆的方法，这些方法使得单级结晶(singlecrystallization)中的化合物光学纯度低并且再现性低，这使得需要进行进一步结晶方法以获得高的光学纯度。因此，亟需开发能够获得具有较高光学纯度的对映体的改进的方法。 专利技术概述 本专利技术人已经惊奇地发现，化合物佐匹克隆的外消旋混合物的拆分能够通过使其与光学活性的乙酰化氨基酸反应而立体选择性地实现。该方法提供了极好的非对映体过量并且甚至在第一次结晶中就得到。使用所述乙酰化氨基酸所产生的另一优势在于，在本专利技术方法中获得的右佐匹克隆盐是水溶性的，这使得在分离期望对映体时更容易操作。 因此，本专利技术的目的涉及将式(I)化合物的外消旋体拆分成它的对映体之一的方法(下文称为本专利技术方法)<formula>formula see original document page 7</formula> 其包括将所述它的对映体之一从式(II)的非对映体盐中分离 其中HX为具有通式(III)的光学活性的乙酰化氨基酸O-(CH2)n其中n为0、1、2或3，R1为H、烷基、芳基、杂芳基、C0NH2、 C00H， SR2或01 2，其中R2为C「C6烷基。本专利技术的另一目的涉及将式(I)化合物的外消旋体拆分成对映体之一的方法 其包括如下步骤 a)使所述外消旋体与具有通式(III)的光学活性的乙酰化氨基酸的任一对映体8反应(CH2)n(HI)其中n和R1如上文所定义；b)分离式(II)的光学纯非对映体盐O、NHXN=N--ClN-N、 其中HX为具有通式(III)的光学活性的乙酰化氨基酸；以及 c)将式(I)的对映体从式(II)的它的非对映体盐中分离。 最后，本专利技术的另一目的涉及式(II)的非对映体盐，其构成可用于实施本专利技术所述方法的中间化合物。在优选的方面中，所述盐为(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-谷氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸盐或(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-蛋氨酸盐。 专利技术详述 在本专利技术所用的式(I)化合物的以上定义中，下列术语具有标明的含义"烷基"是指由碳原子和氢原子构成的直链或支链烃链基团，不含不饱和，具有一至八个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。术语"Q-Ce烷基"是如上定义的烷基但是具有一至六个碳原子。"芳基"是指苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团，优选苯基或萘基基团。"杂芳基"是指芳香性杂环基团。杂环是指由碳原子和一至五个选自氮、氧和硫的杂原子构成的稳定的3至15元环，优选具有一个或多个杂原子的4至8元环，更优选具有一个或多个杂原子的5或6元环。这样的杂环的实例包括但不限于氮杂卓、苯并咪唑、苯并9噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、喷哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。 本专利技术描述了通过与纯的非对映体盐相应的新中间体的分级结晶而将化合物6- (5-氯-2-吡啶基)-5- -7-氧代-6， 7- 二氢-5H-吡咯并吡嗪的外消旋体拆分成对映体之一的新的、有效且简单的方法。 在本专利技术的优选实施方案中，又被定义为HX的具有通式(III)的光学活性的乙酰化氨基酸选自N-乙酰基-D-谷氨酸J-乙酰基-L-谷氨酸J-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-D-蛋氨酸和N-乙酰基-L-蛋氨酸。 在本专利技术的具体实施方案中，按照本专利技术方法获得的对映体为(S)-对映体。在这种情况下，式(II)的非对映体盐选自(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-谷氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸盐、(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸盐和(S)-佐匹克隆N-乙酰基-L-蛋氨酸盐。 在本专利技术的另一具体实施方案中，按照本专利技术方法获得的对映体为(R)-对映体。在这种情况下，式(II)的非对映体盐选自(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-谷氨酸盐、(R)-佐匹克隆N-乙酰基-L-天冬氨酸盐、(R) _佐匹克隆N-乙酰基-L-蛋氨酸盐、(R) _佐匹克隆N-乙酰基-D-谷氨酸盐、(R) _佐匹克隆N-乙酰基-D-天冬氨酸盐和(R) _佐匹克隆N-乙酰基-D-蛋氨酸盐。 能够通过本领域中已知的任何方法获得用作本文件中提出的拆分的起始材料的外消旋化合物底物。例如，能够通过例如法本文档来自技高网...

【技术保护点】
将式（Ⅰ）化合物的外消旋体拆分成它的对映体之一的方法：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其包括将所述它的对映体之一从式（Ⅱ）的非对映体盐中分离：　　＊＊＊　（Ⅱ）　　其中ＨＸ为具有通式（Ⅲ）的光学活性的乙酰化氨基酸：　　＊＊＊　（Ⅲ）　　其中：　　ｎ为０、１、２或３，　　Ｒ↑［１］为Ｈ、烷基、芳基、杂芳基、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＯＨ，ＳＲ↑［２］或ＯＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫费尔南德斯布莱达，若尔迪路易斯托斯，
申请(专利权)人：埃斯特维化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]