一种佐匹克隆固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种佐匹克隆固体制剂的制备方法：将佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。本发明专利技术还公开了上述方法制得的佐匹克隆固体制剂。本发明专利技术的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的佐匹克隆固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及。
技术介绍
佐匹克隆(2叩化101^)，分子量388.81，属弱碱类化合物，在水中微溶，为一种快 速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，可用于短期或慢性失眠的治疗。临床研究已经证明，每次 服用3. 75-7. 5mg佐匹克隆，对启动睡眠和维持睡眠质量都有较好的疗效。佐匹克隆在水中微溶，因此需在制备固体制剂时将佐匹克隆粉碎到一定的细度， 以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对佐匹克隆的粉碎一般都采用机械粉碎方法。 但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，由于 佐匹克隆的药物活性比较高，吸入较低剂量的佐匹克隆粉末即可快速产生催眠效果，在进 行机械粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎 机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶 出特性尚不够理想。由于佐匹克隆活性高，在固体制剂中含量较低((IOwt% )，因此在机械粉碎处理 的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂 等量稀释逐步扩大的方法，以使佐匹克隆在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺操作繁琐， 同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。 例如，是否能保证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括 在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂 性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对佐匹克隆，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可 保证各种性能优良的佐匹克隆固体制剂的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的佐匹克隆固体制剂制备方法通过 机械粉碎的方式选择控制佐匹克隆的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐 患，并且佐匹克隆固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供一种操作更简便，污 染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均 勻度的制备方法，以及由该方法制得的佐匹克隆固体制剂。为解决上述技术问题，本专利技术人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解佐匹克隆，之 后在制粒过程中，降低体系酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多 缺陷。并且，本专利技术人还意外发现，该方法所制得的佐匹克隆固体制剂具有优异的溶出特 性、稳定性和含量均勻度。本专利技术的制备方法包括如下步骤将佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得 含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均勻混合，进行湿法制粒；其中，所 述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试 剂。本专利技术中，所述的佐匹克隆为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据佐匹克隆在 固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比0. 5 15%，较佳的为 2 10%。根据需要，除佐匹克隆外，还可加入其他药物活性成分，制备为佐匹克隆复方固 体制剂。本专利技术中，所述的酸化剂是指能使佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的 酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与佐匹克隆相配伍的试 剂。本专利技术中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可 为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸 中的一种或多种，较佳的选自枸橼酸、盐酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、 醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为枸橼酸、盐酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为枸橼酸。由 于佐匹克隆中R-佐匹克隆与S-佐匹克隆的性质差异，选用具有旋光性的酸作为酸化剂时， 应选择消旋体(如DL-酒石酸、DL-苹果酸、DL-富马酸或DL-马来酸)，或D型酸(如D-酒 石酸、D-苹果酸、D-富马酸、D-马来酸)，或D型酸含量至少为质量百分比50%的D型和L 型酸的混合物(如D型酸占50%以上的下述酸的D型和L型的混合物酒石酸、苹果酸、富 马酸或马来酸)。所述的酸化剂的用量至少为能使佐匹克隆完全溶解的最小量，较佳的为此最小量 的1 1. 2倍，最佳的为1 1. 05倍。可溶解佐匹克隆的酸化剂的量与诸多因素有关，如 酸化剂种类、溶剂种类、酸化剂中可与佐匹克隆的碱性中心相结合的氢离子数等、以及含药 酸性液配制条件(如温度)等有关。其中，所述的碱性中心是指佐匹克隆中可与酸化剂分 子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件 下，某种酸化剂可将佐匹克隆完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量 在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解佐匹克隆，刚好 完全溶解时，即为最小量。本专利技术人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与佐匹克隆的 摩尔比值一般为0. 8 1. 5，较佳的为0. 9 1. 2。本专利技术特别优选佐匹克隆摩尔量0. 9 1. 1倍的枸橼酸，或佐匹克隆摩尔量 0. 95 1. 2倍的盐酸。以盐酸为酸化剂时，配制的含药酸性液经放置后会形成胶体溶液，可 将此胶体溶液进行后续步骤的制粒。本专利技术中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水或者水和有机溶剂的混合 液，优选水。所述的有机溶剂根据其对佐匹克隆的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受 的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂， 如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有 机溶剂的用量可任意选择。当使用乙醇水溶液为溶剂时，乙醇的浓度较佳的为质量百分比 10 50%。所述的酸性溶液中溶剂的用量至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为 湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为15 50%。在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或 之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得 含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均勻混合，进行湿法制粒。其中，将固体分 散体的水溶性载体与佐匹克隆同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散 体的水溶性载体的量需控制在能保证佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以 下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸 性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本专利技术特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇 400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸聚烃氧40酯、 环糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶 剂的加入量较佳的为佐匹克隆质量的0. 05 3倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加 入量较佳的为佐匹克隆质量的1 10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增 加佐匹克隆在酸性本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种佐匹克隆固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。

【技术特征摘要】
1.一种佐匹克隆固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将佐匹克隆溶于 含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均勻 混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于 含药酸性液的酸性降低的试剂。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的佐匹克隆的用量为湿法制粒干物料 的质量百分比0.5 15%，较佳的为2 10%。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸 和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自枸橼酸、盐酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸 中的一种或多种，更佳的为枸橼酸、盐酸、苹果酸或酒石酸；当酸化剂为具有旋光性的酸时，应选择消旋体，或D型酸，或D型酸含量至少为质量百 分比50%的D型和L型酸的混合物。4.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂的用量为能使佐 匹克隆溶解形成所述的含药酸性液的最小量的1 1. 2倍，更佳的为1 1. 05倍。5.如权利要求1 3任一项所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与佐匹克隆的摩 尔比值为0.8 1.5，更佳的为0.9 1.2。6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的酸化剂为佐匹克隆摩尔量0.9 1. 1倍的枸橼酸，或佐匹克隆摩尔量0. 95 1. 2倍的盐酸。7.如权利要求1 6任一项所述的方法，其特征在于所述的碱化剂为无机强碱、弱酸 强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸；较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠和苹果酸钠、醋酸钠、甘 氨酸和丙氨酸中的一种或多种；当选用具有旋光性的弱酸的共轭碱作为碱化剂时，应选择消旋体，或D型酸的共轭碱， 或D型酸的共轭碱含量至少为质量百分比50%的D型和L型酸的共轭碱的混合物。8.如权利要求1 7任一项所述的方法，其特征在于所述的的酸化剂和碱化剂为下 述类型中的任一种类型1 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱； 类型2 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐； 类型3 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐； 类型4 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱； 类型5 所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐；和 类型6 所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸； 较佳的，所述的酸化剂和碱化剂为盐酸和氢氧化钠，盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二 钠，盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠，DL-酒石酸和 DL-酒石酸钠，DL-苹果酸和DL-苹果酸钠，枸橼酸和碳酸钠，D-苹果酸和碳酸钠，DL-苹果 酸和磷酸氢二钠，枸橼酸和磷酸氢二钠，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的酸化剂与碱化剂的用量满足下述关 系式1所得值为0. 1 1. 5...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑斯骥，张琦，任亚洲，
申请(专利权)人：上海中西制药有限公司，上海中西三维药业有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]