(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－（３，４－二氨基－四氢噻吩－２－基）戊酸的合成方法。现有方法的反应时间长，且产品在反应过程中会因浓氢卤酸的存在而发生部分分解，直接影响了ｄ－生物素的质量。本发明专利技术将丙二酸二乙酯缩合物、氰基化合物或双苄基生物素在氢卤酸中进行回流反应，后期滴加冰乙酸，继续回流至产物中无单苄生物素和ｄ－生物素，浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸，加入无水乙醇，冷冻到０～５℃，投入氢氧化锂中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，烘干得到目标产物。本发明专利技术反应时间短，易控制反应终点，后期反应引入冰乙酸，有效避免了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解，产物收率和含量高。

【技术实现步骤摘要】
,3s,4s)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的合成方法
本专利技术涉及一种用于制备高纯d-生物素的中间体(2S， 3S，4S)-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的合成方法。
技术介绍
(2S， 3S， 4S) -5- (3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸(简称二氨基酸)是 合成d-生物素的前体化合物，可以通过光气或固体光气关环来制备d-生物 素，它的质量及纯度决定着成品d-生物素的质量。公开号为CN1374312的中国专利技术专利公开了一种d-生物素的合成方法， 其将5-咪 唑-1-基]戊酸、47%-48%氢溴酸和二甲苯或异丙苯回流12-60小时，脱苄/ 开环合成(2S， 3S， 4S)-5-(3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸氢卤酸盐(简 称二氨基酸氢^酸盐)，进而与环化试剂在无机碱溶液和有机溶剂中进行关 环反应，化合物二氨基酸氢卣酸盐不经分离直接进行关环反应即得d-生物 素。该方法反应时间长，副反应多，生成的产物二氨基酸氢卤酸盐为淡黄 色结晶粉末，其含有杂质及氢卤酸，易变质，且会因氢卤酸的存在而分解， 从而影响了d-生物素的质量。现有其它一些用于制备d-生物素的方法，其涉及到中间产物 (2S，3S，4S)-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸，上述方法的反应时间 长，且该物质在反应过程中会因浓氢卤酸的存在而发生部分分解，导致该 物质的收率低，从而直接影响了 d-生物素的质量。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一 种(2S， 3S， 4S) -5-(3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的制备方法，其在反应 后期引入冰乙酸，以有效避免产物在氢卤酸中的分解，大大提高产物的收率，保证d-生物素的质量。为此，本专利技术采用如下的技术方案(2S，3S，4S)-5-(3，4-二氨基-四氢 噻吩-2-基)戊酸的合成方法，其步骤如下将(3aS，4S,6aS) _1， 3_二苄基 -4- (" ， " -二乙氧甲酰丁基)-四氢-1H-噻吩并咪唑-2 (3H)-酮(以 下简称丙二酸二乙酯縮合物)、(3aS,4S，6aS) -1， 3-二苄基_4-(4_腈丁基)-四氢-lH-噻吩并咪唑-2 (3H)-酮(以下简称氰基化合物)或5-咪唑-l-基]戊酸 (以下简称双苄生物素)在氢卤酸中进行回流反应，直至产物中的单苄生 物素的质量百分含量《1%、 d-生物素的质量百分含量在5% 10%时，滴加冰 乙酸，继续回流至产物中无单苄生物素和d-生物素，浓縮除去未反应的氢 卤酸和冰乙酸，加入无水乙醇，冷冻到0-5。C，投入氢氧化锂中和，析出白 色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，烘干得到目标产物。该方法的反应路线如下<formula>complex formula see original document page 4</formula>所述的(2S， 3S, 4S) -5- (3， 4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的合成方法， 所使用的氢卤酸的质量百分浓度为50% 52%，不同于现有方法中氢卤酸常 用的浓度为47% 48%，通过提高氢卤酸的浓度来縮短反应时间。本专利技术具有以下有益效果反应时间短，易控制反应终点，后期反应 引入冰乙酸，有效避免了产物二氨基酸在浓氢卤酸中发生分解，产物收率 和含量高；二氨基酸氢卤酸盐用氢氧化锂中和后得到的二氨基酸结晶，不 因氢卤酸的存在而分解，保证了d-生物素的质量。具体实施例方式实施例1 用丙二酸二乙酯縮合物2合成二氨基酸12000ml三口烧瓶中，投入131g(0.25mol)丙二酸二乙酯縮合物2、 52%氢溴酸1310g，搅拌，蒸馏升温至9(TC，保温1小时，使得溴乙垸及脱羧反应完全，改回流继续升温在125-126r，保温3小时，TLC (薄层点板分析法)检测(展开剂甲苯:冰乙酸甲醇=10:10:3)显示反应体系为双苄基生物素含量O. 8%，生物素5%及二氨基酸1的氢溴酸盐，降低温度到11(TC,缓慢滴加冰乙酸400g，在该温度下回流约2小时将余下的少量单苄生物素，d-生物素脱苄开环完全。真空回收尽氢溴酸与冰乙酸，每次用水100ml夹带酸三次，加入无水乙醇1310ml回流l小时，冰水浴冷却道(TC，缓慢投入氢氧化锂2L0g中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗三次，真空烘干得白色粉末50. 14g，收率92財寻到目标产物二氨基酸1， HPLC分析含量高达99.2%。 mp: 236-238°C， 〔a〕 D25=-39. 45 (c:l. 0, 0. IN NaOH)I R(KBr)V隱:3391 '2939' 1639' 1588,1545,1485， 1404 。 1H NMR(400MHz'D2O) S :1.20~1.80(m， 6H，CH2CH2CH2CH2COOH)，2.12(m'2H， CH2COOH)， 2.69(m，2H'C4—CH2)， 3.46 3.75(m，3H，d-H,C2-H'C3画H)' 13C NMR(100MHz，D2O) S :26.43(3'),28.23(2')'30.20(1') ,32.50(4),39.95(4')，51.24(1)'58.11(3)60.15(2),186.23(5)MS(ESI) m/z: 21 Anal.calcd for C9H18N202S:C 49.51 ，H 8.31,N 12.83,S 14.69 Found C49.01，H 8.89,N 12.13,S 15.03实施例2 用氰基化合物4合成二氨基酸11000ml三口烧瓶中，投入40. 5g(0. lmol)氰基化合物4、 509&氢溴酸500g， 搅拌，升温在125-126。C ，保温6小时，TLC检测(展开剂 乙酸乙酯乙醇二l: 1) 显示反应体系基本为双苄基生物素含量O. 6%，生物素7%二氨基酸1的氢溴酸 盐，降低温度到11(TC，缓慢滴加冰乙酸100g，在该温度下回流约2小时将 余下的少量单苄生物素，d-生物素脱苄开环完全。真空回收尽氢溴酸与冰 乙酸，用水150ml夹带三次，加入无水乙醇500ml回流l小时，冰水浴冷却道 0°C，缓慢投入氢氧化锂8.4g中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水 乙醇漂洗三次，真空烘干得白色粉末20.3g，收率93. 1%得到目标产物二氨 基酸l， HPLC分析含量高达99. 0%。 mp: 237-238. 5°C， 〔 a 〕 D25=-39. 15 (c二l. 0， 0. 1N NaOH)IR, 1H NMR， 13C NMR， Ms与实施例l一致。实施例3 用双苄基生物素3合成二氨基酸12000ml三口烧瓶中，投入85g(0. 2mo1)双苄基生物素3、 51%氢溴酸8008， 搅拌，升温在125-126°C ，保温5小时，TLC检测(展开剂:乙酸乙酯乙醇二l: 1) 显示反应体系基本为双苄基生物素含量1%，生物素10%及二氨基酸1的氢溴 酸盐，降低温度到110。C，缓慢滴加冰乙酸200g，在该温度下回流约2小时 将余下的少量单苄生物素，d-生物素脱苄开环完全。真空回收尽氢溴酸与 本文档来自技高网...

【技术保护点】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－（３，４－二氨基－四氢噻吩－２－基）戊酸的合成方法，其步骤如下：将（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）－１，３－二苄基－４－（ω，ω－二乙氧甲酰丁基）－四氢－１Ｈ－噻吩并［３，４－ｄ］咪唑－２（３Ｈ）－酮、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）－１，３－二苄基－４－（４－腈丁基）－四氢－１Ｈ－噻吩并［３，４－ｄ］咪唑－２（３Ｈ）－酮或５－［（１Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－４，６－二苄基－５－氧代六氢－１Ｈ－噻吩并［３，４－ｄ］咪唑－１－基］戊酸在氢卤酸中进行回流反应，直至产物中的单苄生物素的质量百分含量≤１％、ｄ－生物素的质量百分含量在５％～１０％时，滴加冰乙酸，继续回流至产物中无单苄生物素和ｄ－生物素，浓缩除去未反应的氢卤酸和冰乙酸，加入无水乙醇，冷冻到０～５℃，投入氢氧化锂中和，析出白色固体结晶，过滤，滤饼用无水乙醇漂洗，烘干得到目标产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建辉，魏昂锋，顾立新，丁建清，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]