用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物制造技术

本发明专利技术公开了用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物，并涉及式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗患有疾病的患者的药物中的用途。

Macrocyclic compounds useful as kinase inhibitors and HSP90 inhibitors

The invention discloses a macrocyclic compounds useful as kinase inhibitors and HSP90 inhibitors, and relates to compounds of formula I, their tautomers, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug in preparing medicaments for treating patients suffering from diseases of the.

【技术实现步骤摘要】
用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物本申请是2007年8月10日提交的，专利技术名称为“用作激酶抑制剂和HSP90抑制剂的大环化合物”的中国专利申请200780038141.0的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2006年8月11日提交的美国临时专利申请60/837，154和2006年11月13日提交的美国临时专利申请60/858，731的优先权。专利
本专利技术涉及天然产物根赤壳菌素和pochonin的新的衍生物、类似物和中间体以及它们的合成。本专利技术进一步涉及这些化合物作为激酶抑制剂和被称为热休克蛋白90 (HSP90)的酶家族的抑制剂的用途。专利技术背景 在20世纪50年代中期，已发现磷酸化通过催化磷酸化的蛋白激酶或通过涉及脱磷酸化步骤的蛋白磷酸酯酶可以可逆地改变酶的功能。这些反应在调节许多细胞过程(特别是信号转导途径)中起重要作用。在20世纪70年代后期，发现劳氏肉瘤病毒(v-Src)转化因子是蛋白激酶，而且也发现肿瘤促进佛波醇酯是蛋白激酶C的有效激活剂，这揭示了首次了解的疾病和异常蛋白质磷酸化之间的联系。从那以后，已经发现转导机理的缺陷引起许多致癌过程并且在糖尿病、炎性病症和心血管疾病中起作用(T.Hunter，Cell，100:113-127(2000) ;P.Cohen, Nat.Rev.Drug Discov., 1:309(2002))。因此，选择性的激酶和磷酸酶抑制剂已呈现为重要的药物靶，并且抑制激酶磷酸化活性是化学治疗的最有希望的策略之一。已经批准三种激酶抑制剂药物:格列卫(Gleevec,其抑制Abl)以及易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)(后两者均抑制EGFR)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗患有疾病的患者的药物中的用途：其中：R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、卤素、硝基、氰基、烷基、低级烷基、取代的烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂芳基、OH、OR、NH2、N(R)2、SR、S(O)R、S(O)2R、?SO2N(R)2、?N(R)SO2R、?N(CO)R、?N(CO)N(R)2、?N(CO)OR、?O(CO)R、?(CO)R、?(CO)OR、?(CO)N(R)2、?O(CO)OR或?O(CO)N(R)2，其中每个R可以相同或不同；A1和A2一起为?CH2?CH2?、?CH=CH?、?CH(OH)?CH(OH)?、?CH(OH)?CH(卤素)?、?CH(卤素)?CH(OH)?、1,2?环丙二基或1,2?环氧乙烷；B1和B2一起为?CH2?CH2?或者B1和B2一起表示共价键；X1是氢、卤素、OH、OR、NH2、N(R)2、NH?OR、SR、S(O)R、S(O)2R、?NH?O?(CH2)n?CO2?R、?NH?O?(CH2)n?CON(R)2；或者X1与X2或X3一起表示共价键，其中每个R可以相同或不同；X2和X3都是氢，或者X2和X3之一是氢且另一个与X1一起表示共价键；X4和X5一起为=O、=S、=N?OR、=N?O?(CH2)nCOOR、=N?O?(CH2)nCON(R)2、=N?N(R)2、=N?N?SOR或=N?N?SO2R；或者X4和X5之一是氢且另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、O(CO)N(R)2、?(CH2)nC(O)OR或?(CH2)nC(O)N(R)2，且n是0、1、2或3；或者X4和X5 之一与X6一起表示共价键且X4和X5中的另一个是OH、OR、O(CO)R、O(CO)OR、?N(R)2或O(CO)N(R)2，其中每个R可以相同或不同；X6是氢或X6与X4和X5之一一起表示共价键；且R是氢、烷基、低级烷基、酰基、芳基、烷芳基、芳基烷基包括苄基、杂烷基、杂芳基、杂环基、保护基；或者在同一个氮上的两个R与所述氮一起形成5?8元杂环或杂芳基环；且n是0、1、2或3；其中所述疾病是自身免疫疾病、炎性疾病、神经疾病或神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘或激素相关的疾病。FDA0000381115560000011.jpg...

【技术特征摘要】
2006.08.11 US 60/837,154;2006.11.13 US 60/858,7311.式I的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药在制备用于治疗患有疾病的患者的药物中的用途: 2.如权利要求1所述的用途，其中所述式I的化合物具有式II的结构: 3.如权利要求2所述的用途，其中R1是H、卤素或杂环基。4.如权利要求2所述的用途，其中R5是氢、烷基、低级烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基。5.如权利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是-CH=CH-。6.如权利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是-CH(OH)-CH(OH)-、-CH(OH)-CH(卤素)-或-CH (卤素)-CH(OH) -ο7.如权利要求2所述的用途，其中A1和A2—起是1，2-环氧乙烧。8.如权利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或杂环基； R2和R4独立地为OH或OR ; R5是氢、烷基、芳基或芳烷基； A1 和 A2 —起是-CH=CH-或-C (OH) -C (OH)-； X1是氢、卤素或NH-OR ;且R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R09.如权利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或杂环基； R2和R4独立地为OH或OR ; R5是氢、烷基、芳基或芳烷基； A1和A2 —起是1，2-环氧乙烧； X1是氢、卤素或NH-OR ;且R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R010.如权利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或杂环基； R2和R4独立地为OH或OR ; R5是氢、烷基、芳基或芳烷基； A1 和 A2 —起是-CH=CH-或-C (OH) -C (OH)-； X1与X2 —起表示键；且R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R011.如权利要求2所述的用途，其中: R1是H、Cl或杂环基； R2和R4独立地为OH或OR ; R5是氢、烷基、芳基或芳烷基； A1和A2 —起是1，2-环氧乙烧； X1与X2 —起表示键；且R7 是=0、=S、=N-OR, =N-O-(CH2)nCOOR, =N-O-(CH2) nC0N (R) 2、=N-N (R) 2、=N-N-SOR,=N-N-SO2R012.如权利要求10所述的用途，其中: R1是H或Cl ; R5是氢*、甲基、丙基、 异丙基或苯基；且R7 是=N-0R、=N-O- (CH2) nC00R 或=N-O- (CH2) nC0N (R)2013.如权利要求12所述的用途，其中R1是Cl且R5是氢。14.如权利要求12所述的用途，其中R7是=N-O-(CH2)nCOOR或=N-O-(CH2)nCON(R)2;且η是I ο15.如权利要求12所述的用途，其中R5是氢且R7是=N-O-(CH2)nCOOR或=N-O-(CH2)nC0N(R)2。16.如权利要求12所述的用途，其中R5是氢且R7是=N-0R。17.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·温辛格尔，S·巴尔吕埃娜，M·卡尔普拉斯，
申请(专利权)人：斯特拉斯堡大学，国立科学研究中心，
类型：发明
国别省市：