A composition for oral permeability that is enhanced by polar agents such as inhibitors of the brain enzyme is described. The composition includes one or more polar reagent and one or more permeability enhancer, resulting in increased permeability relative to the polar reagent agent does not exist can across the Caco-2 cell membrane transport amount of the composition to polarity across the Caco-2 cell membrane transport agents can increase the amount of at least 150%. Oral dosage forms comprising compositions and methods of treating or preventing influenza infections are also provided.
【技术实现步骤摘要】
用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂本申请为分案申请,原申请的申请日为2008年11月05日,申请号为200880123793.9(PCT/US2008/082463 ),专利技术名称为“用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂”。相关申请的交叉参考本申请要求于2007年11月5日提交的美国临时申请号61/001,874和于2008年2月20日提交的美国临时申请号61/030,056的权益。这些申请每一篇的全部内容在此以引用方式并入本申请,并且用于所有目的。
本专利技术总体上涉及提高活性药剂的通透性(渗透性)和生物利用度。更具体地,本专利技术涉及提高极性活性药剂的通透性和生物利用度。
技术介绍
帕拉米韦(peramivir)是一类通过抑制病毒神经氨酸酶而起作用的抗病毒药的一个成员,神经氨酸酶是流感病毒复制和感染其宿主必需的酶。除了 A和B型流感,禽流感病毒(H5N1)已显示出对帕拉米韦敏感。更具体地,取决于流感毒株,基于试验确定的每种药对神经氨酸酶体外活性50%抑制需要的浓度,帕拉米韦作为神经氨酸酶抑制剂已被确定为比奥司他韦(达菲)和扎那米韦有效2至10倍。已有报道在啮齿类和灵长类的研究已在小鼠流感模型中建立了安全有效的帕拉米韦肌内注射。有报道另外的帕拉米韦的静脉内和肌内注射制剂已在临床前动物模型中被成功评价。然而,帕拉米韦口服形式的人类研究已经显示帕拉米韦的口服生物利用度非常差。尤其已有报道在帕拉米韦口服制剂的III期临床试验中,抗A和B型流感的抗病毒活性没有得到统计学意义。因此,需要神经氨酸酶抑制剂组合物,当经口服给药用来治疗或预防流感 ...
【技术保护点】
组合物,其包含极性药剂和通透性增强剂,其中相比所述通透性增强剂不存在时能跨过Caco?2细胞膜转运的所述极性药剂的量,所述组合物使能跨过Caco?2细胞膜转运的所述极性药剂的量增加到至少150%。
【技术特征摘要】
2007.11.05 US 61/001,874;2008.02.20 US 61/030,0561.组合物,其包含极性药剂和通透性增强剂,其中相比所述通透性增强剂不存在时能跨过Caco-2细胞膜转运的所述极性药剂的量,所述组合物使能跨过Caco-2细胞膜转运的所述极性药剂的量增加到至少150%。2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述通透性增强剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐、甘油、表面活性剂、环糊精、水杨酸钠、乙二胺四乙酸、柠檬酸、壳聚糖、壳聚糖衍生物、N-三甲基壳聚糖氯化物、一羧甲基-壳聚糖、棕榈基肉毒碱氯化物、酰基肉毒碱、乙二醇四乙酸、3-烷基酰胺-2-烷氧丙基-磷酸胆碱衍生物、烷酰基胆碱、N-乙酰化氨基酸、粘膜粘附聚合物、磷脂类、胡椒碱、1-甲基哌嗪、α-氨基酸和矿物油。3.根据权利要求1所述的组合物,其中所述通透性增强剂包含一个或更多种脂肪酸酯。4.根据权利要求1所述的组合物,其中所述通透性增强剂是甘油。5.根据权利要求1所述的组合物,其中所述通透性增强剂是一辛酸甘油酯。6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述通透性增强剂是二甲基棕榈基铵基丙磺酸盐。7.根据权利要求 1所述的组合物,其中所述极性药剂是神经氨酸酶抑制剂。8.根据权利要求7所述的组合物,其中所述神经氨酸酶抑制剂是奥司他韦。9.根据权利要求7所述的组合物,其中所述神经氨酸酶抑制剂是扎那米韦。10.根据权利要求7所述的组合物,其中所述神经氨酸酶抑制剂是帕拉米韦。11.根据权利要求1所述的组合物,其中所述极性药剂和所述通透性增强剂形成乳化的混合物。12.口服剂型,其包含权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含治疗有效量的极性药剂和通透性增强量的通透性增强剂。13.根据权利要求12所述的口服剂型,进一步包含包绕所述组合物的肠衣或pH敏感的包衣或层。14.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述通透性增强剂是甘油。15.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述通透性增强剂是一辛酸甘油酯。16.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述通透性增强剂是二甲基棕榈基铵基丙磺酸盐。17.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述药剂是神经氨酸酶抑制剂。18.根据权利要求17所述的口服剂型,其中所述神经氨酸酶抑制剂是奥司他韦。19.根据权利要求17所述的口服剂型,其中所述神经氨酸酶抑制剂是扎那米韦。20.根据权利要求17所述的口服剂型,其中所述神经氨酸酶抑制剂是帕拉米韦。21.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述极性药剂和所述通透性增强剂形成乳化的混合物。22.根据权利要求12所述的口服剂型,其中所述通透性增强剂在所述组合物中存在的浓度是所述药剂和所述通透性增强剂结合重量的约5%至约95%。23.治疗或预防流感感染的方法,包含给予需要的受试者权利要求7所述的组合物。24.治疗或预防流感感染的方法,包含给予需要的受试者...
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