一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法，该方法是采用3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸作为合成去氨甲酰基头孢呋辛的母核，与2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵酰氯溶液进行缩合反应，经静置、乙醇/盐酸结晶，洗涤、抽滤干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛。该方法以3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸为原料，采用乙醇结晶，缩短生产周期、安全低毒；同时该方法反应条件温和，便于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，该方法是采用3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸作为合成去氨甲酰基头孢呋辛的母核，与2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵酰氯溶液进行缩合反应，经静置、乙醇/盐酸结晶，洗涤、抽滤干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛。该方法以3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸为原料，采用乙醇结晶，缩短生产周期、安全低毒；同时该方法反应条件温和，便于工业生产。【专利说明】
本专利技术属于医药中间体制备领域，具体涉及。
技术介绍
头孢呋辛(cefuroxime)产生于英国，1975年,Glaxo公司率先研制出第二代半合成头孢菌素，即头孢呋辛，头孢呋辛开始在临床医学中开始发挥着重要的作用。头孢呋辛为广谱抗生素，针对于革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌，头孢呋辛通过抑制患者细菌细胞壁，使其难以合成，或者使患者细菌细胞壁出现破坏及缺陷，使菌体死亡，从而达到抗菌的目的。目前，头孢呋辛在临床医学中有着广泛的应用，其可用于泌尿生殖系统、骨骼、呼吸道、关节、软组织以及五官等多种疾病的感染或者术后感染的治疗中，且具有显著的疗效。头孢呋辛从1975年上市以来，一直为国际畅销药物之一，是临床医学中主要的抗感染药物。去氨甲酰基头孢呋辛是合成去乙酰头孢夫辛的一种重要原料，对去氨甲酰基头孢呋辛C-3位的羟甲基进行氨甲氧酰化即得头孢呋辛。目前合成去氨甲酰基头孢呋辛主要有以下几种路径:采用7-氨基头孢烷酸(7-ACA)作为母核并经过缩合、水解和中和等一系列化学反应的，结晶干燥后即得去氨甲酰基头孢呋辛。现有技术缺点:生产过程制备工艺复杂，生产周期长；缩合反应过程温度要求控制在-35V以下，能耗大；工艺采用了毒性较大的甲醇溶媒，不利于操作者的保护，对生产设备及操作防护的要求高。邱玉敏(科技风，2012，12，111)向SMIA酰氯溶液中加入7-ACA同时添加CH3CH2N进行反应，通过静置，脱色，水解，乙醇、盐酸酸化结晶，过滤，真空干燥等步骤后制得去氨甲酰基头孢呋辛。该方法虽让采用乙醇结晶，降低了使用原料的毒性，但反应一般在-10°C左右或冰水浴中进行，能耗高，生产周期长，操作条件苛刻。中国专利申请CN101289457A中公开了用D-7-ACA取代7-ACA作为原料与SMIA酰氯反应合成去氨甲酰基头孢呋辛，该工艺减少了合成中需要的化学反应过程，缩短了生产周期，但温度条件仍很苛刻，反应温度一般为-6(T-4(TC之间，且产品收率不高，摩尔收率仅为 90.6%ο
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种生产周期短、低毒、低能耗、的去乙酰头孢呋辛合成方法。该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为采用去乙酰基-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)作为合成DCC的母核，与SMIA酰氯溶液进行缩合反应，经静置、乙醇/盐酸结晶，洗涤、抽滤干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛。具体工艺包括如下步骤:(1)向纯化水中加入去乙酰基-7-氨基头孢烷酸(D-7-ACA)，边搅拌边向D-7-ACA中加入氢氧化钠溶液，并降温至Tl为0-15°C，使D-7-ACA溶解完全； (2)向二氯甲烷中加入五氯化磷，边搅拌边加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(SMIA)，控溶液温度T2为20-30°C，持续保温t为0.5-2小时，得酰氯溶液； (3)将第二步所得的酰氯溶液加入至第一步中D-7-ACA溶解液中进行缩合反应，控制反应温度T3为15-25 0C ； (4)缩合反应结束后，静置分层，取水相溶液，边搅拌边加入乙醇、盐酸溶液进行结晶，乙醇洗涤、抽滤、干燥即得产品去乙酰头孢呋辛。其中，所述的D-7-ACA与纯化水的质量比为1:2_4，优选为1:3。所述的SMIA质量用量与D-7-ACA质量用量之比为0.6-0.8:1，优选为0.7:1。所述的五氯化磷质量用量与SMIA质量用量之比为0.5-0.7:1,优选为0.6:1。所述的二氯甲烷体积用量数值上为五氯化磷质量用量的8-12倍，优选为10倍(质量单位为g，体积单位为mL)。所述的用于结晶的乙醇体积用量数值上等于D-7-ACA质量用量的0.5-1.5倍(质量单位为g，体积单位为mL),优选为I倍。所述的Tl优选为5_15°C，进一步优选为10°C ； 所述的T2优选为23-28°C，进一步优选为25°C ； 所述的T3优选为18-22°C，进一步优选为20°C ； 所述的t优选为I小时。本专利技术的技术方案有如下优点: 第一:生产周期短，能耗低，成本低 采用去乙酰基-7-氨基头孢烯酸(D-7-ACA)作为合成DCC的母核，不用进行水解反应，缩短生产周期，能耗大幅度下降； 第二:反应条件温和，操作易控 反应温度在10-25°C之间，操作容易控制，而现有工艺则必须在低温(_35°C)下反应； 第三:安全低毒、生产设备与操作防护要求低 采用乙醇作为产品结晶所选原料，其化学毒性远比甲醇要低，而现有工艺使用的甲醇毒性较大。【具体实施方式】以下内容是结合具体的优选实施方式对本专利技术所作的进一步详细说明，不能认定本专利技术的具体实施只局限于这些说明。对于本专利技术所属
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本专利技术的保护范围，本专利技术用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。实施例1 在反应瓶中加入150mL的纯化水，并加入37.5g去乙酰基-7-氨基头孢烯酸(D-7-ACA)，搅拌下加入氢氧化钠溶液，并降温至5°C，直至D-7-ACA溶解完全； 在另一反应瓶中加入11.25g五氯化磷，并加入90mL的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(SMIA) 22.5g，控制温度为20°C进行反应0.5小时，反应终点采用HPLC监控(SMIA残留< 1%)，得到酰氯溶液；将酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中进行缩合反应，控制反应温度在15°C左右，反应终点采用HPLC监控(D-7-ACA残留< 1%)， 缩合反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入18.75ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加盐酸溶液进行结晶，并调节溶液PH值至3.0,完毕，继续维持溶液温度15-20°C搅拌30分钟充分结晶，完毕，抽滤，用15%的乙醇溶液洗涤物料，抽滤干燥，即得到产品去氨甲酰基头孢呋辛，产品的摩尔收率为93.5%。实施例2 在反应瓶中加入150mL的纯化水，并加入42.9g去乙酰基-7-氨基头孢烯酸(D-7-ACA)，搅拌下加入氢氧化钠溶液，并降温至8°C，直至D-7-ACA溶解完全； 在另一反应瓶中加入18g五氯化磷，并加入ISOmL的二氯甲烷，搅拌下加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(SMIA) 30g，控制温度为23°C进行反应I小时，反应终点采用HPLC监控(SMIA残留< 1%)，得到酰氯溶液； 将酰氯溶液加入至D-7-ACA溶解液中进行缩合反应，控制反应温度在18°C左右，反应终点采用HPLC监控(D-7-ACA残留< 1%)， 缩合反应结束后，静置分层得到水相溶液并加入42.9ml的乙醇，搅拌下往水相溶液中滴加盐酸溶液进行结晶，并调节溶液PH值至3.0,完毕，继续维持溶液温度15-20°C搅拌30分钟充分结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）向纯化水中加入去乙酰基?7?氨基头孢烷酸，边搅拌边向乙酰基?7?氨基头孢烷酸中加入氢氧化钠溶液，并降温至T1为0?15℃，使乙酰基?7?氨基头孢烷酸溶解完全；（2）向二氯甲烷中加入五氯化磷，边搅拌边加入2?甲氧亚胺基?2?呋喃乙酸铵，控溶液温度T2为20?30℃，持续保温t为0.5?2小时，得酰氯溶液；（3）将第二步所得的酰氯溶液加入至第一步中乙酰基?7?氨基头孢烷酸溶解液中进行缩合反应，控制反应温度T3为15?25℃；（4）缩合反应结束后，静置分层，取水相溶液，边搅拌边加入乙醇、盐酸溶液进行结晶，抽滤、干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛；其中，所述的乙酰基?7?氨基头孢烷酸与纯化水的质量比为1:2?4；所述的2?甲氧亚胺基?2?呋喃乙酸铵质量用量与乙酰基?7?氨基头孢烷酸质量用量之比为0.6?0.8:1；所述的五氯化磷质量用量与2?甲氧亚胺基?2?呋喃乙酸铵质量用量之比为0.5?0.7:1。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许伟龙，
申请(专利权)人：广东立国制药有限公司，
类型：发明
国别省市：