喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷制造技术

本发明专利技术提供根据式(I)的新型喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物和用于治疗过度增生疾病，如癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷专利
本专利技术涉及可用于治疗哺乳动物的过度增生疾病，如癌症的一系列喹唑啉甲酰胺氮杂环丁烷化合物。本专利技术还包括这样的化合物在哺乳动物，尤其是人类的过度增生疾病的治疗中的用途和含有这样的化合物的药物组合物。相关技术概述 蛋白激酶构成负责控制细胞内的多种信号转导过程的一大家族结构相关酶(Hardie，G 和 Hanks, S.(1995) The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，学术出版社，SanDiego, CA)。激酶可按照它们磷酸化的底物分类成家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经识别了大致与这些激酶家族各自对应的序列基元(例如Hanks，S.K., Hunter, Τ., FASEB J., 9:576-596 (1995) ;Knighton 等，Science, 253:407-414(1991) ;Hiles 等，Cell, 70:419-429 (1992) ;Kunz 等，Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos 等，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶可通过它们的调节机制表征。这些机制包括例如，自磷酸化、通过其他激酶转磷酸、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。可能通过多于一种机制调节个体蛋白激酶。激酶通过将磷酸基添加到靶蛋白上来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、运动、转录 、翻译和其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当可调制或调节靶蛋白生物功能的分子开/闭开关。响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激(nutritional stress)等发生祀蛋白的磷酸化。适当的蛋白激酶在信号传导通路中起到活化或灭活(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子的作用。已经在许多疾病中牵涉由蛋白质磷酸化的不良控制引起的不受控信号传导，包括例如炎症、癌症、过敏症/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症和血管发生。蛋白激酶70S6K——70 kDa核糖体蛋白激酶p70S6K (也称作SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亚家族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的一种成分。P70S6K是PI3K的下游，并通过响应大量促分裂原、激素和生长因子在许多位点磷酸化而发生活化。P70S6K活性也受到含mTOR的复合物(T0RC1)的控制，因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用。通过PI3K下游靶AKT和PKC ζ调节p70S6K。Akt将TSC2直接磷酸化和灭活，由此活化mTOR。此外，使用受渥曼青霉素而不受雷帕霉素抑制的P70S6K的突变等位基因的研究表明，P13K通路可独立于mTOR活性的调节表现出对p70S6K的作用。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化调制蛋白质合成。S6磷酸化与翻译装置的mRNAs编码组分，包括核糖体蛋白和翻译延伸因子(其表达的提高对细胞生长和增殖是必不可少的)的提高的翻译相关联。这些mRNAs在它们的5’转录起始点(被称作5’ TOP)含有低聚嘧啶段，这已表明对它们在翻译水平的调节是必不可少的。除其参与翻译外，p70S6K活化还牵涉在细胞周期控制、神经细胞分化、细胞运动性的调节和在肿瘤转移、免疫响应和组织修复中重要的细胞响应。P70S6K的抗体阻止促有丝分裂反应驱动的大鼠成纤维细胞进入S期，表明p70S6K功能是在细胞周期中从Gl进展到S期所必需的。此外，通过雷帕霉素抑制在细胞周期的Gl至S期的细胞周期增殖已被确定为是抑制P70S6K的过度磷酸化的活化形式生成的结果。基于其参与肿瘤组织中的生长因子受体信号转导、过度表达和活化证实了p70S6K在肿瘤细胞增殖和防止细胞凋亡中的作用。例如，Northern和Western分析揭示，PS6K基因的扩增分别伴随着mRNA和蛋白质表达的相应提高(Cancer Res.(1999) 59:1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination ofIts Amplification in Breast Cancer)。染色体17q23在最多20%的原发性乳腺癌、87%的含有BRCA2突变的乳腺癌和50%的含有BRCAl突变的肿瘤以及其他癌症类型，如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤中扩增(参见 M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst, G.Sauter,0.-P.Kallioniemi 和 Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346)。已经表明，乳腺癌中的 17q23 扩增涉及 PAT1、RAD51C、PS6K 和 SIGMA1B 基因(Cancer Res.(2000):60，第5371-5375页)。已确定p70S6K基因是这一区域中的扩增和过度表达的靶并已经观察到扩增与差的预后之间的统计显著的联系。在用CC1-779 (雷帕霉素酯)一上游激酶mTOR的抑制剂一治疗的肾癌患者中观察到p70S6K活化的临床抑制。报道了疾病进程与P70S6K活性的抑制之间的显著线性联系。响应能量应激，肿瘤抑制剂LKBl活化AMPK，这将TSC1/2复合物磷酸化并使其能灭活mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突变造成Peutz-Jeghers综合征(PJS)，其中患有PJS的患者产生癌症的可能性比普通人群高15倍。此外，1/3的肺腺癌带有失活的LKBl突变。p70S6K已经牵涉在代谢疾病和病症中。据报道，P70S6K的缺失防止年龄和饮食诱发的肥胖症，同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现证实P70S6K在代谢疾病和病症，如月巴胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/131835,WO08/140947和WO 10/093419中公开了被描述为适合p70S6K抑制的化合物。极光激酶部分调制经过细胞周期和有丝分裂的细胞进程。癌细胞生理学的标志是对经过细胞周期和有丝分裂的正常进程的病理改变。已经证实，抑制极光激酶的一些化合物还与染色体排列受损、有丝分裂检查点的弱化、多倍性和随后的细胞死亡相关联(Dar等，Mol Cancer Ther 2010, 9，268-278)。更具体地，已表明极光B激酶的抑制在若干临床试验中以剂量限制毒性形式造成中性粒细胞减少症(Dar等人，Mol Cancer Ther 2010,9，268-278)。此外，极光B本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR胡克，R琼斯，肖玉方，C尼亚古，D班克斯顿，A古托波洛斯，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：
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