【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及聚乙烯醇(pva)在增材制造科技和技术中的用途。更具体地，本公开涉及pva在选择性激光烧结(sls)方法中用于增材制造物体(特别是药物剂型)的用途。
技术介绍
1、亲水性聚合物(如聚乙烯醇)作为用于药物组合物的赋形剂的用途已被广泛描述。wo 2018/083285 a1公开了在包含活性成分的药物组合物中(尤其是在与溶解不良的活性药物成分(api)形成无定形固体分散体的压缩片剂中)作为聚合物基质的具有改进性质的粉末状pva。
2、聚乙烯醇用于无定形固体分散体，这是一种众所周知的提高水溶性不良的药物物质生物利用度的策略。尽管无定形形式表现出较高的溶解度，但它相当不稳定，且在溶解后或当从酸性胃环境变为更中性的肠的ph变化期间时，会倾向于立即重结晶和沉淀。api的重结晶部分不能被吸收。由于药物吸收主要发生在肠中，因此不能在肠溶液中维持高浓度api的药物制剂通常只产生生物利用度的略微提高。不期望的重结晶反而降低了api的生物利用度。不良的生物利用度是药物组合物(特别是含有不是高度水溶的api的药物组合物)的开发中遇到的一个显著问题。
3、在j pharm sci.2008；97(12):5198-211中，聚乙烯醇被成功评估为抑制模型化合物如咖啡因的晶体形成。用于这些数据的pva等级被描述为平均分子量为47,000的聚乙烯醇(pva)。overhoff等人effect of stabilizer on the maximum degree and extent ofsupersaturation a
4、选择性激光烧结(sls)是最流行的增材制造方法之一，其逐层创建三维(3d)物体。该方法按顺序将粉末材料层施加于彼此顶部，其中每层粉末都根据部件的计算机辅助绘图(cad)几何形状用激光烧结或聚结在一起。
5、sls是一种基于粉末床的增材制造技术，用来生产复杂的三维部件。在sls中，使用光栅化激光来扫描聚合物粉末床，将其烧结以形成呈层状形式的固体形状。当激光束扫描粉末时，由于升高的温度，粉末逐层地融化，最终部分接近全密度，并将产生块状材料(聚合物)的性质。通过控制能量输入，可以控制烧结材料的密度，并实现从高度多孔到几乎完全致密范围的部件。理论上，每种可以转化为粉末形式的热塑性聚合物都可以经由这种技术进行处理，但现实是，每种材料在融化、聚结和固结过程中的行为都不同，通常是不可预测的，并且通常需要独特的sls处理参数。例如，可以基于聚合物热分布的处理窗口及其能量吸收来选择床温度和激光能量输入。激光参数也可以基于粉末的粒度和形状进行选择。
6、存在不同类型的在sls方法中通常使用的聚合物颗粒。使用半结晶树脂，如聚酰胺(包括pa12、pa11和pa6)、聚乳酸(pla)、聚醚醚酮(peek)、聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)等。最常采用的聚合物粉末是聚酰胺pa12。聚酰胺的俗称是尼龙。例如聚酰胺pa12也称为尼龙12，聚酰胺pa6也称为尼龙6。根据部件的cad几何形状文件，通过在高于聚合物熔点用激光将聚合物颗粒烧结在一起，形成层叠层结构。
7、目前，在选择性激光烧结中使用聚乙烯醇作为药物赋形剂的经验相对较少。在basit等人的international journal of pharmaceutics529(2017)285–293中，将kollicoat ir(其是75％聚乙烯醇和25％聚乙烯的共聚物)与作为活性药物成分的扑热息痛一起用于sls方法。yang等人international journal of pharmaceutics 593(2021)120127公开了pva作为用于sls打印的几种赋形剂之一。迄今为止，不同pva等级(粘度和水解度)的适用性尚不清楚。
8、对于选择性激光烧结方法，仍然需要作为具有改进性质的药物赋形剂的聚乙烯醇。
技术实现思路
1、令人惊讶地发现，聚乙烯醇可用于将烧结粉末选择性激光烧结以形成药物剂型的方法中。进一步发现，水解度为70％至90％、且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至8mpas的聚乙烯醇特别适合用于选择性激光烧结。
2、出乎意料的是，显示存在水解度和粘度的最佳范围，其得到具有有益性质的药物剂型，例如与常用的pva等级相比，更快的api释放和/或api的改进的无定形化。在此最佳范围内的pva等级确保具有不同3d打印参数的api的释放和过饱和并使具有不同3d打印参数的api的释放和过饱和稳定化。此外，已经显示api的无定形形式可以在药物剂型中长期稳定，例如超过6个月。在一个优选的实施方案中，长期稳定是在40℃/干燥条件、25℃/60％rh、30℃/65％rh、30℃/75％rh或40℃/75％rh下测量3个月或6个月，其中超过80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％的api仍以其无定形形式存在。
3、在本专利技术的一个优选的实施方案中，聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至4mpas。
4、在另一个方面，本专利技术提供了一种通过将烧结粉末选择性激光烧结来生产药物剂型的方法，其包括以下步骤：
5、(a)提供包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇的烧结粉末，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至8mpas，以及
6、(b)操作选择性激光烧结设备，所述设备选择性地融合烧结粉末的层以生产药物剂型。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.聚乙烯醇在将烧结粉末选择性激光烧结以形成药物剂型的方法中的用途，其中所述烧结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述聚乙烯醇为PVA 3-80、PVA 3-82、PVA 4-88或PVA 5-74。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收材料。
5.通过将烧结粉末选择性激光烧结来生产药物剂型的方法，其包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收材料。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述烧结粉末的粒度具有200μm或更低
9.一种用于选择性激光烧结的烧结粉末，其包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。
10.根据权利要求9所述的烧结粉末，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。
11.根据权利要求9或10所述的烧结粉末，还包含至少一种光吸收材料。
12.一种药物剂型，其可通过根据权利要求5至8中任一项所述的方法获得。
13.一种通过烧结粉末的选择性激光烧结生产的药物剂型，其中所述烧结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。
14.根据权利要求13所述的药物剂型，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。
15.根据权利要求13或14所述的药物剂型，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收材料。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.聚乙烯醇在将烧结粉末选择性激光烧结以形成药物剂型的方法中的用途，其中所述烧结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至8mpas。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至4mpas。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述聚乙烯醇为pva 3-80、pva 3-82、pva 4-88或pva 5-74。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收材料。
5.通过将烧结粉末选择性激光烧结来生产药物剂型的方法，其包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90％，且在20℃下4％溶液的粘度为3mpas至4mpas。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收材料。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述烧结粉末的粒度具...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·基平，J·林德，J·夸德巴赫，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。