(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5‑二甲氧基苯并环丁烷‑1‑甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药工业
，具体地，本专利技术涉及一种制备（lS)-4, 5-二甲氧 基-1-苯并环丁烷盐酸盐的新方法。
技术介绍
伊伐布雷定是由法国Servier公司研发，于2005年11月申请获得欧洲医药评审 局（EMEA)批准并在欧洲27个国家上市，该药应用于治疗伴有正常窦性心律、对P受体阻 滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛，可选择性作用于窦房结，对心内传导、心肌收 缩力或心室复极化无影响。伊伐布雷定作为首个选择特异性I f抑制剂，具有特殊的降心 率作用。而（1S)_4, 5-二甲氧基-1-苯并环丁烷盐酸盐（I)是合成伊 伐布雷定重要中间体。【主权项】1?一种制备（1S)_4, 5-二甲氧基-1-苯并环丁烷盐酸盐的方法， 包括步骤： (b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；和（c)用式IV化合物制备式I化合物（lS)-4,5-二甲氧基-1- 苯并环丁烷盐酸盐；2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤（b)中，所述的还原试剂选自下组： 10%钯碳、氢化铝锂、三氟化硼四氢呋喃络合物、硼氢化钠/三氟乙酸。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤（c)包括： (cl)在惰性溶剂中，将式IV化合物与手性拆分试剂进行反应，处理后得到 (lS)-4,5-二甲氧基-1-苯并环丁烷；和 (c2)将步骤（cl)制得的（lS)-4,5-二甲氧基-1-苯并环丁烷制 成式I化合物。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的手性拆分试剂选自下组：二苯 甲酰-L-酒石酸（L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸（D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸 (L-DTTA)、二对甲苯甲酰-D-酒石酸（D-DTTA)、右旋扁桃酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙 酰-L-亮氨酸；优选为N-乙酰-L-谷氨酸、右旋扁桃酸。5. -种式III化合物：6. 如权利要求5所述式III化合物的用途，其特征在于，用于制备式I化合物，或用于 制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定。7. 如权利要求5所述式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤： (a)在惰性溶剂中，用式II化合物与甲酸反应，得到式III化合物；8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物通过以下方法制备： 用4, 5-二甲氧基-1-氰基苯并环丁烷与还原试剂反应，得到式II化合物；9. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤（a)在缩合剂存在下进行。10. -种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (b) 在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；(c) 用式IV化合物制备式I化合物（1S) -4, 5-二甲氧基-1-苯并 环丁烷盐酸盐；(d) 用式I化合物制备式VI化合物盐酸伊伐布雷定；【专利摘要】本专利技术提供了一种(1S)-4,5-二甲氧基-1-苯并环丁烷盐酸盐的制备方法，具体地，所述的方法通过用在惰性溶剂中，用4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-甲基甲酰胺，经还原，盐析的合成路线，最后得到(1S)-4,5-二甲氧基-1-苯并环丁烷盐酸盐(I)。该反应具有操作简单，反应条件温和，原辅料洁净易得，总体成本低以及化学和对映异构体纯度高等优点，因此适合工业化生产。【IPC分类】C07C231-02, C07D223-16, C07C233-18, C07C213-00, C07C217-74【公开号】CN104557573【申请号】CN201310511742【专利技术人】李新涓子, 李健之, 汪迅, 李勇刚, 池王胄, 刘海, 沈小良, 高艳, 吕兴红 【申请人】上海天慈生物谷生物工程有限公司【公开日】2015年4月29日【申请日】2013年10月24日本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的方法，包括步骤：(b)在惰性溶剂中，用式III化合物与还原试剂反应，得到式IV化合物；和(c)用式IV化合物制备式I化合物(1S)‑4,5‑二甲氧基‑1‑[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李新涓子，李健之，汪迅，李勇刚，池王胄，刘海，沈小良，高艳，吕兴红，
申请(专利权)人：上海天慈生物谷生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31