3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法技术

3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法。本发明专利技术涉及式(I)化合物的制备方法及其中使用的新的中间体化合物，所述方法包括将式IV化合物与式VII化合物R15-A2-CHO反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3- (6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法 本专利技术涉及式I化合物的制备方法和其中使用的新的中间体化合物，所述式I化合物可用于制备抑制酶TAFIa (活化的凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制物(activatedthrombin-activatabIe fibrinolysis inhibitor))的化合物。例如通过凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制物酶原(TAFI)的凝血酶活化作用产生酶TAFIa。酶TAFI还称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，并且为类似于羧肽酶B 的酶原(L.Bajzar, Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.2000, 2511 - 2518 页)。在血块形成期间，凝血酶作为凝血级联的最终产物而产生，并诱发可溶的血浆纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白基质。同时，凝血酶激活内源的纤维蛋白溶解抑制物TAFL.因此，在血栓形成和溶解期间，通过凝血酶的作用从酶原TAFI中产生活化的TAFI(TAFIa);与凝血酶复合的血栓调节蛋白增加该作用约1250倍。TAFIa切割纤维蛋白片段的羧基末端的碱性氨基酸。作为纤溶酶原结合位点的羧基末端赖氨酸的缺失随后导致纤维蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制物阻止这些对纤溶酶原高亲和力的赖氨酸结合位点的缺失，并且以这样的方式通过纤溶酶来协助内源的纤维蛋白溶解:TAFIa抑制物有促纤维蛋白溶解的作用。为了维持血液中的止血作用，已形成导致血液凝固和血块破裂的机制；这些机制为处于平衡状态。如果被打破的平衡促成凝血，则产生大量的纤维蛋白，因此血栓形成的病理过程可在人类中引起严重的病理状态。与过多的凝血会导致由血栓形成引起的严重的病理状态类似，通过干扰必需的止血栓子的形成，抗凝血治疗要承担不必要的出血风险。对TAFIa的抑制作用增加内源性纤维蛋白溶解——没有影响凝血和血小板聚集——即，被打破的平衡转移为有助于纤维蛋白溶解。因此，有可能阻止临床有关的血栓的形成及增加在先存在的血液凝块的溶解。另一方面，止血栓子的形成没有被削弱，因此可能不会预期到出血性素质(Bouma等，J.Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, 1566 - 1574 页)。已在国际申请W003/013526和W02005/105781 中描述了 TAFIa 的抑制物。Ning Xi等，Tetrahedron Letters, Vol.46, N0.43, 2005, 7315-7319 页描述了自 ct-氛基酸的N取代咪唑的区域专一性合成(region-specific synthesis)。现有技术中用于制备式I化合物的合成路线有后期引入Rl基团的合成策略。如流程I所示，由于该策略在合成结束时允许有高度的多样性，因此其非常有利于阐明结构-活性之间的关系。所述合成路线很长(7-8步)并且从昂贵的咪唑乙酸I开始到化合物6或7。该策略需要使用保护和脱保护顺序，因此严重地限制了合成效率。权利要求1.获得式I化合物和/或式I化合物的所有立体异构体形式和/或这些形式以任何比率的混合物的方法2.权利要求1的方法，其中在制备的式I化合物中 A2为氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被卤素或甲基一次、两次或三次彼此独立地取代， Y为-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未被取代的或被Rl —次、两次或三次彼此独立地取代， 其中Rl为 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、两次或三次彼此独立地取代， b)卤素， c)-(Cl-Oi)-烧基， d)- (C3-C6)-环烧基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， R15为氨基保护基，选自叔-丁氧羰基、苄氧羰基、P-甲氧苄基羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺酰基，和 Z为 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_ 烧基 _0H， 3)-(C1-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基或 4)- (Cl-ClO)-亚烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-环烷基。3.权利要求1或2的方法，其中在制备的式I化合物中 A2为2-氨基吡啶基， R15为叔-丁氧羰基， Y为-(C3-C8)-环烷基，其未被取代或被一个或两个甲基取代和 Z 为-(C1-C4)-烷基。4.式I化合物5.权利要求4的式I化合物，其中 A2为氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被卤素或甲基一次、两次或三次彼此独立地取代， Y为-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未被取代的或被Rl —次、两次或三次彼此独立地取代， 其中Rl为 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、两次或三次彼此独立地取代， b)卤素， c)-(Cl-Oi)-烧基， d)- (C3-C6)-环烧基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， R15为氨基保护基，选自叔-丁氧羰基、苄氧羰基、P-甲氧苄基羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺酰基，和Z为 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_ 烧基 _0H， 3)- (Cl-Oi)-亚烧基-(C3-C6)-环烧基,或 4)- (Cl-ClO)-亚烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-环烷基。6.权利要求4或5的式I化合物，其中 Y为-(C3-C8)-环烷基，其未被取代或被一个或两个甲基取代， R15为叔-丁氧羰基，和 Z 为-(C1-C4)-烷基。7.获得式II化合物的方法8.权利要求7的方法，其中在制备的式II化合物中 A2为氨基吡啶基，其中所述氨基吡啶基是未被取代的或被卤素或甲基一次、两次或三次彼此独立地取代， Y为-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基是未被取代的或被Rl —次、两次或三次彼此独立地取代， 其中Rl为 a)苯基，其中所述苯基是未被取代的或被-(C1-C4)烷基一次、两次或三次彼此独立地取代， b)卤素， c)-(Cl-Oi)-烷基， d)- (C3-C6)-环烷基,e)-CF3,f)-0-CF3, g)三唑基或 h)吡啶基， 所述R15为氨基保护基，选自叔-丁氧羰基、苄氧羰基、P-甲氧苄基羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧苯基)二苯基甲基、N-二烷基氨基磷酸酯基和N-P-甲苯磺酰基，和Z为 1)-(C1-C6)-烷基，2)_ (C1_C6)_烷基 _0H， 3)- (Cl-C4)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基,或4)- (Cl-ClO)-亚烷基-O-C (O) -O- (C3-C6)-环烷基。9.权利要求7或8的方法，其中在制备的式II化合物中， A2为2-氨基吡啶基， R15为叔-丁氧羰基， Y为-(C3-C8)-环烷基，其未被取代或被一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C贝姆，S克莱因，B纳皮尔斯基，C佐默，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：
国别省市：