卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可。本发明专利技术还公开了一种如式III或式IV所示的卡巴他赛中间体。本发明专利技术的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化合物的合成领域，具体涉及。
技术介绍
卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2个在美上市的前列腺癌治疗药。权利要求1.一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78°c 25°C，即可；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78°C 25°C下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-5°C 5°C下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比为I 10 ;所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比为10 200 ;所述的反应温度为-20°C 25°C。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的碱金属的氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比为3 6 ;所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比为50 180。6.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的式IV化合物由下述方法制得:溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行10位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为-20°c 50°C，即可；7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述的RpRdPR3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶 R3液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可； 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶液与钯碳混合，通入氢气，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可； 当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一$-R2时，所述的脱羟基保护基试剂为含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋 R3 酸或四烷基氟化铵，所述的四烷基氟化铵中的烷基为C1 C4的直链或支链烷基；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为30% 70%;所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.1 10 ;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C ； 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1% 20% ;所述的钯碳与式III化合物的质量比为5% 30% ;所述的溶剂为四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1 C4的醇中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C ； 当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂为0.lmol/L lmol/L的盐酸、三氟醋酸、甲酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.1 10 ;所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C。11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一$-R2时，所述的含氟化氢的有机碱溶液为氟化氢吡啶溶液、氟化氢 R3三乙胺溶液或氟化氢二异丙基乙基胺溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为50% 70% ;所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.5 1.5 ; 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1% 10% ;所述的C1 C4的醇为甲醇；当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为1.0 5.0。12.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的式III化合物由下述方法制得:无水溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与甲基化试剂进行7位碳上的甲基化反应，反应温度为_78°C 20°C ；13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78V 20°C下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应I 24小时后，再滴加甲基化试齐U，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的RpR2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基；所述的无水溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I 5 ;所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所`述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为I 10 ;所述的7位碳上的甲基化反应的反应温度为-40°C 20°C。14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78°C _40°C下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应I 24小时后，再滴加甲基化试齐U，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的Rp R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二娃胺基锂和六甲基二娃胺基钾中的一种或多种；所述的碱金属的氢化物为氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I 3 ;所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为5 10。15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:溶剂中，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为(TC 50。。；16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于:所述的％、R2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为?78℃～25℃，即可；FDA0000118865150000011.tif

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈鑫，杨继东，何晓，詹华杏，李永，武哨红，张宏生，
申请(专利权)人：百灵制药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：